MADRID 29 Nov. (EUROPA PRESS) -
Un nuevo organoide multicameral que refleja la intrincada estructura del corazón permite a los científicos avanzar en las plataformas de cribado para el desarrollo de fármacos, los estudios toxicológicos y la comprensión del desarrollo del corazón.
Los nuevos hallazgos, publicados en la revista 'Cell', han sido realizados con modelos de organoides cardíacos desarrollados por el grupo de Sasha Mendjan en el Instituto de Biotecnología Molecular (IMBA) de la Academia Austriaca de Ciencias.
Las cardiopatías matan a 18 millones de personas al año, pero el desarrollo de nuevas terapias se enfrenta a un cuello de botella porque hasta ahora no existe ningún modelo fisiológico del corazón humano completo.
Las enfermedades cardiovasculares son la principal causa de muerte en todo el mundo, pero sólo unas pocas terapias nuevas se vislumbran en el horizonte. Del mismo modo, uno de cada 50 bebés que nacen padece un defecto cardíaco congénito y, una vez más, las terapias son escasas, ya que sabemos muy poco por qué surgen.
Lo que falta para comprender tanto las cardiopatías como las malformaciones cardíacas es un modelo que abarque las principales regiones del corazón humano. Ahora, el equipo Mendjan del IMBA presenta el primer modelo organoide fisiológico que incluye todas las principales estructuras cardíacas en desarrollo y permite a los investigadores estudiar las enfermedades y el desarrollo cardíacos.
En 2021, el laboratorio Mendjan presentó el primer modelo de corazón organoide con forma de cámara formado a partir de células madre pluripotentes inducidas humanas. Estos organoides cardíacos autoorganizados, o Cardioides, recapitularon el desarrollo de la cámara ventricular izquierda del corazón en los primeros días de la embriogénesis.
"Estos cardioides fueron una prueba de principio y un importante paso adelante --afirma Mendjan--. Mientras que la mayoría de las enfermedades del adulto afectan al ventrículo izquierdo, que bombea sangre oxigenada por todo el cuerpo, los defectos congénitos afectan sobre todo a otras regiones del corazón esenciales para establecer y mantener la circulación".
En el nuevo estudio, el equipo del IMBA amplió su trabajo anterior. En primer lugar, los investigadores obtuvieron modelos organoides de cada estructura cardiaca en desarrollo por separado. "Luego nos preguntamos: Si dejamos que todos estos organoides se desarrollen juntos, ¿obtendremos un modelo de corazón que lata coordinadamente como el corazón humano primitivo?", explica Mendjan.
Tras cultivar juntos los organoides ventriculares izquierdo y derecho y los auriculares, los investigadores se llevaron una sorpresa: "Efectivamente, una señal eléctrica se propagaba desde la aurícula a las cavidades ventriculares izquierda y derecha, igual que en los primeros estadios del desarrollo cardíaco fetal en animales --recuerda Mendjan--. Ahora hemos observado por primera vez este proceso fundamental en un modelo de corazón humano, con todas sus cámaras".
Mientras que el modelo Cardioide anterior permitió a los investigadores estudiar la forma de la cámara y la organización del tejido, los Cardioides multicámara recién desarrollados les permitieron ir más allá, estudiando cómo las diferencias regionales de expresión génica conducen a patrones específicos de contracción de las cámaras y a la intrincada comunicación entre ellas.
Los investigadores ya han adquirido conocimientos sobre el desarrollo temprano del corazón y, en particular, sobre cómo empieza a latir el corazón humano, algo que no se sabía hasta ahora.
"Vimos que, a medida que se desarrollaban las cámaras del organoide, realizaban una intrincada danza de guiar y seguir. Al principio, la cámara del ventrículo izquierdo dirige a su ritmo a las incipientes cámaras del ventrículo derecho y la aurícula --explica Alison Deyett, estudiante de doctorado del grupo Mendjan y una de las primeras autoras del estudio--. Dos días más tarde, cuando se desarrolla la aurícula, los ventrículos siguen el ritmo de la aurícula. Esto refleja lo que se observa en los animales antes de que los líderes finales, los marcapasos, controlen el ritmo cardiaco".
Además de estudiar el desarrollo humano, los Cardioides multicamerales permiten a los investigadores investigar defectos específicos de cada cámara. En una prueba de principio, el equipo de Mendjan creó una plataforma de detección de defectos, en la que estudian cómo los teratógenos y mutaciones conocidos afectan a cientos de organoides cardíacos simultáneamente.
Se sabe que la talidomida, un conocido teratógeno en humanos, y los derivados retinoides -utilizados en tratamientos contra la leucemia, la psoriasis y el acné- causan graves defectos cardíacos en el feto. Ambos teratógenos indujeron defectos similares y graves en compartimentos específicos de los organoides cardíacos.
De forma similar, las mutaciones en tres genes de factores de transcripción cardíacos provocaron defectos específicos de cada cámara observados en el desarrollo humano.
"Nuestras pruebas demuestran que los cardioides multicamerales recapitulan el desarrollo embrionario del corazón y pueden descubrir efectos perturbadores en todo el corazón con gran especificidad. Para ello, utilizamos un enfoque holístico que analiza múltiples lecturas simultáneamente", resume Mendjan.
En el futuro, los organoides cardíacos multicamerales podrán utilizarse en estudios toxicológicos y para desarrollar nuevos fármacos con efectos específicos en las cavidades cardíacas.
"Por ejemplo, las arritmias auriculares están muy extendidas, pero actualmente no disponemos de buenos fármacos para tratarlas. Una de las razones es que hasta ahora no existían modelos que incluyeran todas las regiones del corazón en desarrollo trabajando de forma coordinada", añade Mendjan. Y aunque los defectos cardíacos son frecuentes, incluso son la principal causa de abortos espontáneos, a menudo se desconoce su origen individual.
Los organoides cardíacos desarrollados a partir de células madre derivadas de pacientes podrían, en el futuro, dar una idea del defecto de desarrollo y de cómo puede tratarse y prevenirse.
El grupo de Mendjan está especialmente interesado en utilizar organoides cardíacos multicamerales para comprender mejor el desarrollo del corazón. "Ahora tenemos una base para investigar el crecimiento posterior del corazón y su potencial regenerativo", concluye.
