Archivo - TAC, tomografía. Cerebro, médico. Neurólogo. - GORODENKOFF/ ISTOCK - Archivo
MADRID, 1 Oct. (EUROPA PRESS) -
Investigadores del Mount Sinai (Estados Unidos) han identificado cómo el gen APOE4, el factor de riesgo genético más importante para la enfermedad de Alzheimer, daña los vasos sanguíneos del cerebro y promueve la acumulación de proteínas anormales vinculadas a enfermedades neurodegenerativas.
Publicados en las revistas 'Cell' y 'Cell Stem Cell', dos estudios identifican mecanismos de la enfermedad potencialmente reversibles y demuestran cómo una nueva plataforma de tejido cerebral humano derivado de células madre puede acelerar el descubrimiento de mecanismos y el desarrollo de terapias.
La enfermedad de Alzheimer es un trastorno cerebral progresivo que deteriora gradualmente la memoria, el pensamiento y el comportamiento. Afecta a más de 7 millones de adultos mayores en Estados Unidos. Los científicos saben desde hace tiempo que los vasos sanguíneos del cerebro se deterioran durante la enfermedad, especialmente en personas con el alelo APOE4, pero los mecanismos subyacentes aún no se comprenden completamente. Por consiguiente, el daño cerebrovascular se ha considerado a menudo una consecuencia de la enfermedad de Alzheimer, en lugar de un proceso que contribuye activamente a su progresión.
En el estudio publicado en la revista 'Cell', los investigadores del Mount Sinai combinaron conjuntos de datos existentes para crear un atlas transcriptómico unicelular de la vasculatura del cerebro humano. Este mapa detallado de la actividad genética en las células que forman y sostienen los vasos sanguíneos permitió al equipo investigar cómo el gen APOE4 promueve la degeneración cerebrovascular.
APOE4 DAÑA LOS VASOS
Descubrieron que el gen APOE4 provocaba que los pericitos, células que normalmente estabilizan los vasos sanguíneos pequeños y ayudan a mantener la barrera hematoencefálica, se transformaran en células similares a miofibroblastos que forman cicatrices. Esta transición promovía la fibrosis vascular y aumentaba la acumulación de amiloide alrededor de los vasos, creando condiciones que pueden comprometer el flujo sanguíneo y promover la neurodegeneración.
Es importante destacar que el bloqueo de la señalización de TGF-B, una vía implicada en la comunicación celular y la remodelación tisular, restauró la cobertura de pericitos y redujo tanto la fibrosis como el amiloide vascular. El equipo reprodujo este hallazgo en ratones APOE4 envejecidos, demostrando que la degeneración cerebrovascular asociada a APOE4 puede revertirse terapéuticamente.
"El daño a los vasos sanguíneos del cerebro no es simplemente una consecuencia tardía de la enfermedad de Alzheimer; es un proceso biológicamente activo causado por el gen APOE4 que podría ser reversible", informa el autor principal, Joel W. Blanchard, doctor en Neurociencia, Biología de Células Madre y Medicina Regenerativa de la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai. Estos hallazgos revelan nuevas dianas terapéuticas para preservar la función vascular y limitar la acumulación de amiloide.
UNA VÍA REVERSIBLE
"Demostramos que el gen APOE4 transforma las células de soporte de los vasos sanguíneos en células productoras de cicatrices, lo que provoca la acumulación de amiloide o proteínas anormales alrededor de los vasos cerebrales. Mediante nuestros experimentos, logramos bloquear este proceso de acumulación de proteínas, lo que revela posibles nuevas opciones de tratamiento terapéutico y estrategias para proteger la circulación cerebral en personas con alto riesgo genético de padecer la enfermedad de Alzheimer", asegura el primer autor, Braxton R. Schuldt, candidato a doctor en Neurociencia e investigador del Laboratorio Blanchard en la Escuela de Medicina Icahn del Monte Sinaí.
El estudio utilizó miBrains, un modelo tridimensional de tejido cerebral humano desarrollado por el equipo del Monte Sinaí a partir de células madre pluripotentes inducidas, para modelar características clave del tejido cerebral humano y su red vascular. El laboratorio de Blanchard integró modelos preclínicos, tejido cerebral humano post mortem, datos transcriptómicos y miBrains. Cada sistema validó y amplió los hallazgos de los demás. Este enfoque permitió al equipo recrear los eventos que conducen a las patologías vasculares terminales observadas en el tejido cerebral humano post mortem, definir los mecanismos subyacentes y probar rápidamente posibles terapias.
En el estudio publicado en 'Cell Stem Cell', el laboratorio de Blanchard utilizó microcerebros para investigar cómo el gen APOE4 promueve la acumulación de proteínas anómalas en enfermedades neurodegenerativas. Esta acumulación de proteínas es característica de trastornos como el Alzheimer y el Parkinson, pero estudiar su desarrollo en el cerebro humano vivo es sumamente difícil. El microcerebro ofrece una ventana a estos procesos, de otro modo inaccesibles, en un tejido complejo similar al del cerebro humano.
Los microcerebros contienen todos los tipos celulares principales del cerebro humano, incluyendo neuronas, células gliales de soporte, células productoras de mielina y células que forman vasos sanguíneos. Al igual que el cerebro humano, los microcerebros portadores del alelo APOE4 acumulan niveles elevados de alfa-sinucleína anómala, una proteína comúnmente asociada con la demencia por cuerpos de Lewy y la enfermedad de Parkinson. A pesar de su amplia relevancia clínica, los mecanismos celulares que provocan la acumulación de alfa-sinucleína aún no se comprenden completamente.
Los experimentos demostraron que el gen APOE4 provoca la acumulación de colesterol en los astrocitos, células de soporte esenciales para el mantenimiento de la salud cerebral. Este exceso de colesterol altera el sistema lisosomal de eliminación de desechos de los astrocitos, reduciendo su capacidad para degradar la alfa-sinucleína. En consecuencia, la proteína se agrega y se propaga a las neuronas, lo que da lugar a depósitos proteicos dañinos. Estos hallazgos identifican el metabolismo del colesterol en los astrocitos y la función lisosomal como objetivos terapéuticos prometedores para las enfermedades de Alzheimer y Parkinson.
MICROCEREBROS CONTRA EL ALZHEIMER
El modelo miBrain permitió a los investigadores estudiar, en tejido cerebral humano complejo, cómo factores de riesgo genéticos como el APOE4 promueven la acumulación de proteínas dañinas asociadas con enfermedades neurodegenerativas. Los investigadores identificaron una cadena de eventos que vincula el APOE4 con la acumulación de lípidos en los astrocitos, la eliminación deficiente de alfa-sinucleína y los depósitos de proteínas tóxicas, lo que apunta al metabolismo lipídico y a las vías de eliminación de desechos celulares como posibles objetivos terapéuticos.
"Un avance clave de nuestra tecnología es que los miBrains con composiciones celulares predefinidas y factores relacionados con enfermedades pueden criopreservarse", agrega Louise Mesentier-Louro, doctora en Neurociencia, profesora adjunta de Biología de Células Madre y Medicina Regenerativa en la Escuela de Medicina Icahn del Monte Sinaí y primera autora del estudio publicado en Cell Stem Cell. Esta capacidad mejora la reproducibilidad y la escalabilidad de los modelos de enfermedades complejas y facilita un desarrollo y una validación de fármacos más eficientes.
"En Mount Sinai estamos creando y criopreservando microcerebros de pacientes. Esto permitirá realizar estudios personalizados sobre cómo se desarrollan las enfermedades neurodegenerativas y cómo responden los individuos a las terapias. Al posibilitar la prueba temprana y más eficiente de posibles terapias, la plataforma de microcerebros podría ayudar a cerrar la brecha entre los descubrimientos de laboratorio y los tratamientos para una amplia gama de trastornos", destaca Blanchard.
