Archivo - Alzheimer disease as a neuropathology memory loss due to brain degeneration and decline as a surreal medical neurology illness concept. - WILDPIXEL/ ISTOCK - Archivo
MADRID, 20 Jul. (EUROPA PRESS) -
La enfermedad de Alzheimer y muchas otras formas de neurodegeneración comparten un culpable común. En estas enfermedades, las proteínas tau, que normalmente estabilizan los filamentos de microtúbulos neuronales dentro de las redes de nuestro sistema nervioso, forman nudos dañinos y alteran gradualmente los circuitos que de otro modo preservarían.
Científicos del Instituto Sanford Burnham Prebys (Estados Unidos) publican en 'Science Advances' un estudio que demuestra que potenciar la proteína SORLA tiene potencial como estrategia terapéutica para la enfermedad de Alzheimer y otras tauopatías.
Los hallazgos de este estudio demuestran que una proteína diferente ofrece protección contra los efectos de estos bucles letales. Los resultados sugieren que futuras investigaciones podrían generar nuevos tratamientos capaces de potenciar la capacidad de esta proteína para proteger el cerebro.
Normalmente, las proteínas tau no requieren este tipo de medidas de seguridad. Se encuentran por todo el cerebro y el sistema nervioso, ayudando a mantener la forma y la estructura de nuestras conexiones neuronales. En ciertas enfermedades, como la enfermedad de Alzheimer, las proteínas tau se agrupan dentro de las células nerviosas formando lo que se conoce como ovillos de tau. Estos ovillos tóxicos están relacionados con el deterioro cognitivo y la muerte de las células nerviosas en enfermedades conocidas como tauopatías.
El nuevo estudio se centró en las capacidades de protección de una proteína llamada receptor relacionado con la clasificación con repeticiones de tipo A (SORLA).
"En los últimos 15 o 20 años, nuestro laboratorio y otros grupos han aportado una cantidad considerable de datos que demuestran que SORLA puede suprimir una de las características distintivas de la enfermedad de Alzheimer: la generación y acumulación de beta-amiloide", relata Timothy Huang, doctor en filosofía y profesor adjunto del Centro de Enfermedades Neurológicas de Sanford Burnham Prebys.
Sin embargo, se sabía muy poco sobre si SORLA afectaba a los ovillos de tau que se reflejan en la otra cara de la moneda en la enfermedad de Alzheimer. El equipo de investigación comenzó cruzando ratones que producen proteína SORLA humana adicional con ratones que desarrollan ovillos de tau, atrofia cerebral y déficits cognitivos. Este nuevo modelo de ratón permitió realizar experimentos para determinar los efectos de SORLA en la acumulación de proteína tau y los daños que produce.
MÁS SORLA, MENOS DAÑO EN LAS NEURONAS
Un exceso de proteína SORLA protegía contra diversos procesos biológicos relacionados con la formación de ovillos de tau y la progresión de la neurodegeneración. Estos procesos incluían la reducción de la adición de demasiados grupos fosfato a la proteína tau (conocida como hiperfosforilación) y la capacidad de la proteína tau deformada para actuar como 'semillas' que atraen más tau y forman cúmulos. Esta protección también se extendía a la preservación de las sinapsis en la unión entre neuronas y a la capacidad del cerebro para ajustar estos puntos de conexión (fenómeno denominado plasticidad sináptica).
"Al aumentar la expresión de SORLA, se pueden suprimir los efectos negativos que se encuentran en las tauopatías. Observamos que había menos atrofia cerebral y menos acumulación de tau, lo cual fue muy emocionante de ver", apuntan los autores.
Debido a que algunas personas tienen mutaciones que desactivan el gen que contiene el código para SORLA, Sorl1, los científicos quisieron comparar el resultado de tener SORLA adicional con el de no tenerlo en absoluto. Las pruebas realizadas con ratones modificados genéticamente para carecer de Sorl1 arrojaron resultados muy diferentes.
"Resultó ser todo lo contrario cuando eliminamos la capacidad de producir proteínas SORL. La falta de SORLA exacerbó los efectos nocivos observados en las tauopatías", agregan los autores.
Para determinar si un exceso o una deficiencia de SORLA mejoraban o agravaban las enfermedades que presentan ovillos de tau, el equipo de investigación utilizó una combinación de técnicas de secuenciación que registraban los niveles de todas las proteínas y la expresión génica en cada célula, además de mapear la relación espacial del ARN y las proteínas dentro del tejido cerebral.
Los científicos descubrieron que el aumento de la expresión de SORLA prevenía cambios problemáticos en la producción de proteínas en las sinapsis entre neuronas, a la vez que suprimía otros factores que impulsan la progresión de la tauopatía. También observaron que el exceso de SORLA atenuaba los patrones de expresión génica relacionados con la enfermedad en las células cerebrales conocidas como células gliales, que brindan soporte y protección a las neuronas de diversas maneras.
"Un hallazgo particularmente destacable sobre el que podemos partir de ahí es la regulación positiva de un miembro de la familia de receptores plexina-B en ausencia de SORLA", incide Huang. Existen fármacos únicos que pueden actuar sobre esta clase de receptores y que podríamos aplicar a los trastornos de demencia relacionados con la proteína tau", agrega el experto.
"Una posible línea de investigación futura consiste en reutilizar estos fármacos para combatir la sobreactivación de las células gliales y, quizás, revertir algunos de los fenotipos de las tauopatías", añade.
SIGUIENTES PASOS DE LA INVESTIGACIÓN
Los científicos también quieren comprender mejor qué sucede en cada tipo de célula cuando se incrementa o disminuye la expresión de SORLA. Planean trasplantar neuronas o células gliales humanas al cerebro de ratones para estudiar los efectos de diferentes mutaciones de SORLA.
"Las células de ratón y las células humanas son diferentes. Dado que estamos estudiando enfermedades humanas, es más útil observar la modulación y la disfunción de SORLA en el contexto de una célula humana dentro de un entorno cerebral enfermo", finalizan los investigadores.
Esta investigación en curso revelará más información sobre la capacidad de SORLA para proteger contra los efectos tóxicos de los ovillos de tau, y sobre cómo desarrollar nuevos tratamientos o reutilizar las terapias existentes para beneficiar a los pacientes que sufren la enfermedad de Alzheimer y otros trastornos de demencia relacionados con la proteína tau.
