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MADRID, 23 Oct. (EUROPA PRESS) -
Los inhibidores de Wee1 son un prometedor tratamiento oncológico, aunque sus graves efectos secundarios amenazan su adopción clínica, sin embargo, investigadores del Laboratorio de Ciencias Médicas (LMS) del Consejo de Investigación Médica (MRC), la Universidad de Oxford y la University College de Londres (Reino Unido) han descubierto una función hasta ahora desconocida de Wee1 que podría explicar estos efectos.
Estos hallazgos, publicados en 'Nature' podrían reorientar el progreso clínico de estos fármacos, ayudando a identificar a los pacientes con mayor probabilidad de beneficiarse del tratamiento y guiando el desarrollo de terapias más seguras y específicas.
Los efectos secundarios tóxicos están frenando un prometedor grupo de ensayos clínicos con inhibidores de Wee1 en pacientes con cáncer. Este nuevo trabajo, fruto de una combinación interdisciplinaria de modelos matemáticos y experimentos de laboratorio, podría explicar estos efectos adversos e indicar el camino para mejorar los resultados o identificar mejor a las poblaciones de pacientes que más se beneficiarían.
Las células cuentan con varios mecanismos de protección para evitar que el daño al ADN provoque cáncer. Uno de los más importantes es la proteína supresora de tumores p53, que puede detener el ciclo celular al detectar daño en el ADN. Sin embargo, en aproximadamente la mitad de los cánceres, la p53 está inactiva, lo que permite que las células dañadas continúen proliferando. Wee1 forma parte de una segunda línea de defensa, actuando como un freno de reserva que impide que las células con daño en el ADN entren en división celular. Dado que los cánceres con mutaciones en p53 dependen de esta protección, Wee1 se ha convertido en una diana terapéutica prometedora. Los investigadores han demostrado que, además de esta función ya conocida, Wee1 también desempeña un papel previamente desconocido en etapas tempranas del ciclo celular en células sanas.
"Wee1 ha sido objeto de intensos estudios en las últimas etapas del ciclo celular, donde su actividad como diana terapéutica para el tratamiento del cáncer tiene sentido", reflexiona Alexis, jefe del grupo de Control del Ciclo Celular del LMS. "Sin embargo, los efectos secundarios de los inhibidores de Wee1 en pacientes eran difíciles de explicar a partir de estas funciones, así que empezamos a preguntarnos si esta enzima Wee1 tenía alguna otra función que desconocíamos y que pudiera explicarlos. Queríamos analizar las primeras etapas del ciclo celular para ver si habíamos pasado algo por alto".
El equipo se propuso cuestionar la comprensión establecida del papel de Wee1 en las primeras etapas del ciclo celular mediante la construcción de un modelo matemático que predice el impacto de la inhibición de Wee1. Sin embargo, al probar las predicciones del modelo en células sanas y cancerosas, quedó claro que la imagen de la actividad de Wee1 descrita en la literatura científica era errónea. Alexis declara: "Descubrimos rápidamente que el modelo que habíamos creado, basado en la literatura sobre Wee1, era incorrecto, porque no coincidía con lo que observamos en las células. Se había pasado por alto una función temprana de Wee1 que no se había tenido en cuenta".
En las células sanas, un complejo de degradación de proteínas impide que comience la replicación del ADN al descomponer las moléculas necesarias para este proceso. Wee1 ayuda a desactivar este complejo al inicio del ciclo celular, permitiendo que comience la replicación del ADN. Sin Wee1, el complejo de degradación de proteínas permanece activo, lo que retrasa o impide que las células avancen en el ciclo celular.
"Creemos que lo que ocurre en los pacientes es que, al ser tratados con estos inhibidores de Wee1, se impide que sus células normales de rápida proliferación, como las que se encuentran en el colon y el torrente sanguíneo, comiencen a replicarse", explica Alexis. "Por lo tanto, esas células se quedan bloqueadas, incapaces de generar nuevas células, y eso podría estar causando algunos de los efectos secundarios tóxicos".
Si los efectos secundarios están relacionados con la función de Wee1 en el complejo de degradación de proteínas, los investigadores sugieren que los cánceres con actividad reducida de este complejo podrían ser particularmente susceptibles a los inhibidores de Wee1. Esto podría crear una ventana terapéutica en la que dosis más bajas del tratamiento podrían eliminar las células cancerosas minimizando el daño a las células sanas y reduciendo los efectos secundarios.
Otro enfoque podría ser atacar a Wee1 de forma más selectiva. "También estamos empezando a considerar si existen diferentes maneras de inhibir Wee1 que eviten esta función temprana del ciclo celular", dice Alexis, "aunque aún estamos trabajando en cómo lograrlo".
Finalmente, otro objetivo prioritario es seguir poniendo a prueba las predicciones de este trabajo en modelos preclínicos y en pacientes que participan actualmente en ensayos clínicos con inhibidores de Wee1. Integrar este nuevo conocimiento en los ensayos clínicos en curso podría transformar las perspectivas de los inhibidores de Wee1, ayudando a superar los efectos secundarios que amenazan su desarrollo y ofreciendo nuevas esperanzas a los pacientes.
