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MADRID, 24 Sep. (EUROPA PRESS) -
Un nuevo estudio realizado por investigadores de la UC Berkeley (Estados Unidos) señala a los astrocitos hiperreactivos como uno de los principales factores que desencadenan la inflamación que puede provocar convulsiones, y destaca posibles terapias que podrían reducir un tipo de epilepsia de inicio temprano, tal y como se publica en 'Nature'. Los astrocitos son uno de los tres tipos principales de células gliales en el cerebro y contribuyen a la transmisión de señales neuronales.
Los organoides cerebrales humanos (esferas de tejido cerebral de varios milímetros de diámetro que flotan en un líquido nutritivo) contienen solo unos pocos tipos de células cerebrales y distan mucho de ser un cerebro real. Sin embargo, a diferencia de la capa plana de células en un cultivo celular tradicional, los organoides se desarrollan y se comportan de forma muy similar a las células de un cerebro vivo.
De esta forma, organoides cerebrales humanos diminutos, de un año de edad, que imitan el cerebro de un recién nacido, están proporcionando nuevas pistas para posibles tratamientos de una de las principales causas genéticas de epilepsia infantil, que normalmente se manifiesta a medida que el cerebro madura poco después del nacimiento.
El trastorno hereditario, denominado complejo de esclerosis tuberosa, se caracteriza por lesiones cerebrales con forma de patata que provocan convulsiones graves, a menudo resistentes a los medicamentos anticonvulsivos comunes. La enfermedad también se acompaña de síntomas debilitantes en otras partes del cuerpo, como el corazón, la piel y los riñones.
Desde hace tiempo se sospecha la causa genética específica de los tubérculos de la esclerosis tuberosa: un niño hereda una mutación en una copia o alelo de un gen (TSC1 o TSC2) y luego desarrolla una mutación aleatoria en el otro alelo. Al estar ambas copias del gen defectuosas, el niño desarrolla lesiones que interrumpen la red eléctrica del cerebro. A menudo, la segunda mutación se produce en regiones distintas del cerebro, lo que da lugar a múltiples lesiones tuberosas.
Lo que se desconocía era cómo las mutaciones en estos dos genes, que regulan una importante vía metabólica y de desarrollo en todo el cuerpo llamada mTOR, causan lesiones tuberosas en el cerebro. Se suponía que provocaban una reacción exagerada de las neuronas, lo que daba lugar a convulsiones.
En el nuevo estudio, Helen Bateup , profesora de neurociencia y biología molecular y celular en Berkeley, y sus colaboradores demuestran que una consecuencia clave de estas mutaciones es la generación de astrocitos hiperreactivos en el cerebro desde el momento de su formación. Esto sugiere que los astrocitos anormales y otras células gliales no son solo una consecuencia de las convulsiones, sino que, de hecho, causan las lesiones en sí mismas.
"Tan pronto como nacen estos astrocitos, son reactivos y parecen haber sido activados hacia un estado de enfermedad. Esto surge como resultado primario de la mutación", defiende Bateup.
Si la hipótesis de los astrocitos hiperactivos es correcta, se podrían probar los fármacos inmunosupresores existentes que actúan sobre las células reactivas para reducir la inflamación y tal vez aliviar estas convulsiones intratables.
La vía mTOR es un centro de señalización fundamental en todas las células del cuerpo, explica Bateup, y un regulador crítico del crecimiento y el metabolismo celular. Por ello, se ha estudiado principalmente en el contexto del cáncer. Sin embargo, diversos estudios han demostrado que también es importante en el desarrollo cerebral y puede participar en los cambios patológicos que se producen en los trastornos neurodegenerativos.
De hecho, existe un amplio espectro de trastornos cerebrales genéticos, 14 o más , denominados mTORopatías, causados ??por mutaciones en los reguladores de la vía mTOR. Todos ellos provocan una hiperactivación de mTOR, lo que resulta en epilepsia focal y, a menudo, deterioro cognitivo. En conjunto, estas mTORopatías se encuentran entre las causas más comunes de epilepsia infantil refractaria, siendo la esclerosis tuberosa la forma más típica, con una incidencia aproximada de uno de cada 6.000 a 10.000 nacimientos.
La esclerosis tuberosa es una de las pocas mTORopatías con un componente hereditario; las demás parecen ser casos aleatorios, como la mayoría de los cánceres. Sin embargo, la esclerosis tuberosa no es un cáncer.
"Sabemos que las células no se dividen más, sino que su capacidad para diferenciarse en neuronas y células gliales está alterada, por lo que producen células realmente anormales. Estas células forman una lesión focal en el cerebro llamada tubérculo", detalla Bateup.
Los investigadores crearon organoides cerebrales a partir de células madre humanas e introdujeron mutaciones en el gen TSC2 de algunas de las células progenitoras, las cuales se propagaron a las neuronas y células gliales resultantes. Posteriormente, utilizaron transcriptómica unicelular para comparar los genes expresados ??en astrocitos reactivos con los de sus células vecinas normales y no reactivas.
El equipo descubrió que muchos de los genes sobreexpresados ??en los astrocitos reactivos eran los mismos que los sobreexpresados ??en enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer. Al analizar el tejido tuberoso extraído del cerebro de 10 pacientes con esclerosis tuberosa, encontraron perfiles de expresión proteica similares.
"Creo que existen algunos paralelismos o coincidencias interesantes con la esclerosis tuberosa, los trastornos neurodegenerativos, la disfunción de mTOR y la patología de los astrocitos que merecen ser exploradas", asegura la investigadora.
Si bien algunas mTORopatías pueden tratarse con fármacos que inhiben la vía mTOR, como los rapalogos (derivados de la rapamicina), estos fármacos pueden tener efectos secundarios importantes, alterando funciones metabólicas, inmunitarias y celulares clave. Idealmente, los fármacos que silencian los astrocitos hiperreactivos podrían proporcionar una terapia más específica con menos efectos secundarios.
