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MADRID, 4 Jun. (EUROPA PRESS) -
Investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Pittsburgh y del Centro Oncológico UPMC Hillman (ambos en Estados Unidos) informan sobre un cambio previamente desconocido en la forma en que el material genético de la célula se empaqueta en estructuras llamadas cromosomas, lo que ayuda a explicar cómo algunos cánceres agresivos mantienen un crecimiento ilimitado. El hallazgo aparece en un artículo publicado en 'Nature'.
En un subconjunto de tumores conocidos como cánceres ALT positivos (ALT+), el equipo descubrió que el ADN normalmente asociado con los centrómeros (las regiones centrales de los cromosomas) puede insertarse cerca de los telómeros, los extremos de los cromosomas. Dado que este patrón aparece en tumores de pacientes, incluidos los cánceres cerebrales pediátricos, podría servir como biomarcador para identificar tumores causados ??por estas reordenaciones genéticas inusuales y rastrear su evolución a lo largo del tiempo.
"Esto es algo que nadie esperaba. Se trata de dos partes del cromosoma que, en teoría, nunca deberían interactuar", comenta el autor principal, Roderick O'Sullivan, doctor en filosofía y profesor del Departamento de Farmacología y Biología Química de la Universidad de Pittsburgh. "No solo es un hallazgo biológico interesante, sino que nos revela algo fundamental sobre los tumores ALT", añade O'Sullivan, quien también es miembro del Programa de Estabilidad Genómica del Centro Oncológico UPMC Hillman.
Durante décadas, los científicos han comprendido que el ADN se empaqueta en cromosomas organizados en regiones funcionales distintas. En los extremos de los cromosomas, los telómeros protegen el material genético, mientras que los centrómeros actúan como anclajes que aseguran la correcta separación de los cromosomas durante la división celular. Debido a sus funciones específicas, se creía que permanecían separados, y se consideraba que esta separación estricta era esencial para mantener la estabilidad del genoma. Los nuevos hallazgos demuestran que esta organización puede romperse en las células cancerosas, permitiendo que estas regiones interactúen de maneras que antes se consideraban imposibles.
El estudio se centró en un subconjunto de cánceres conocidos como tumores ALT+, que utilizan un mecanismo denominado alargamiento alternativo de telómeros (ALT) para mantener los extremos de los cromosomas. Este proceso permite a las células tumorales mantener la integridad de los telómeros y continuar dividiéndose sin depender de la telomerasa, la enzima que la mayoría de las células utiliza para esta función.
Presente en aproximadamente el 5-10% de los cánceres en general, el ALT se da en un subconjunto de tumores dentro de varios tipos de cáncer, incluido el neuroblastoma pediátrico, y a menudo se asocia con inestabilidad genómica, lo que hace que estos cánceres sean particularmente difíciles de tratar. Sin embargo, a pesar de décadas de investigación, los cambios estructurales específicos en el genoma que permiten que el ALT funcione han permanecido sin esclarecer, hasta ahora.
Tanto en modelos de laboratorio como en tumores reales, los cánceres ALT-positivos mostraron niveles más altos de ADN de centrómero y telómero mixto, o quimérico, que los tumores ALT-negativos, lo que respalda la idea de que esta es una característica definitoria de estos cánceres en lugar de un defecto arbitrario. El estudio también encontró que, para que las células ALT+ adquieran características similares a las del centrómero en sus telómeros, dependen de cambios epigenéticos subyacentes (alteraciones en cómo se empaqueta y regula el ADN), incluida la pérdida de un regulador de la cromatina llamado ATRX, que normalmente ayuda a mantener separadas estas regiones. Cuando los investigadores interrumpieron este proceso, los telómeros se volvieron inestables y se redujo la actividad de ALT.
"Resulta sorprendente que la recombinación ilegítima entre las secuencias del centrómero y del telómero, que puede comenzar como un error dentro de la célula, esté siendo utilizada por las células cancerosas para adaptarse y sobrevivir", explica la coautora del estudio, Yael Nechemia-Arbely, profesora asistente en el Departamento de Farmacología y Biología Química de Pitt y miembro del Programa de Estabilidad del Genoma en el Centro Oncológico UPMC Hillman.
Los hallazgos también apuntan a una relevancia clínica, particularmente para los cánceres en los que la translocación ALT es frecuente. La firma centromérica-telómica identificada en este estudio ofrece un posible marcador molecular para distinguir los tumores impulsados ??por ALT y para comprender mejor su progresión. Al revelar una característica estructural que parece ser exclusiva de estos cánceres, este trabajo sienta las bases para identificar pacientes, monitorizar la evolución de la enfermedad y explorar nuevas estrategias terapéuticas. Como concluye O'Sullivan: "La nueva biología crea nuevas oportunidades".
El descubrimiento fue posible gracias a una colaboración interdisciplinaria en el Centro Oncológico UPMC Hillman, que reunió a científicos que estudian regiones cromosómicas que, al no interactuar en células sanas, rara vez se estudian juntas. Inicialmente, los investigadores abordaron el hallazgo con escepticismo, pero experimentos repetidos confirmaron la interacción, lo que hizo imposible ignorarla.
La colaboración también requirió la combinación de técnicas complementarias. El laboratorio de O'Sullivan identificó estas interacciones inesperadas entre centrómeros y telómeros en líneas celulares y tumores de pacientes mediante microscopía, secuenciación y métodos bioquímicos. El laboratorio de Nechemia-Arbely aportó su amplia experiencia en biología del centrómero y contribuyó a mapear estas estructuras en detalle utilizando métodos de secuenciación avanzados, como DiMeLo-seq, una técnica de vanguardia que reveló patrones centroméricos distintivos en telómeros específicos.
"Juntos, decidimos investigar lo que parecía un hallazgo revolucionario que nos llevó a descubrir el potencial de una firma para los cánceres ALT que algún día podría servir como prueba de diagnóstico para la identificación temprana de estos cánceres", finalizan los investigadores.
