MADRID, 29 Mar. (EUROPA PRESS) -
Investigadores del Grupo de Cáncer Endocrino Hereditario del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) han descubierto un nuevo gen, DLST, implicado en la aparición de paragangliomas y feocromocitomas, tumores neuroendocrinos muy raros que se dan tan solo en 3 u 8 casos por cada millón de habitantes.
También son los tumores más heredables, ya que si de forma general se dice que el cáncer es hereditario en un 5-10 por ciento, los paragangliomas son heredables en un 35-40 por ciento. Se sabe que buena parte de estos tumores se originan a partir de mutaciones en algunos de los genes implicados en el ciclo de 'Krebs', proceso por el cual las células respiran y obtienen energía.
Ahora, y en el trabajo publicado en 'The American Journal of Human Genetics', los expertos han descubierto este gen que, además de las implicaciones terapéuticas que pueda tener en el futuro, permitirá ampliar el número de familias susceptibles de desarrollar estos tumores que se podrán beneficiar de programas de prevención, detección temprana y seguimiento.
Los paragangliomas son tumores de los paraganglios, grupos de células del sistema nervioso que se distribuyen por cabeza, cuello, tórax y abdomen, y los feocromocitomas son paragangliomas que surgen en las glándulas suprarrenales, si bien, tal y como ha detallado el autor principal del estudio, Alberto Cascón, los investigadores lo consideran la misma enfermedad.
Sus síntomas son inespecíficos: presión arterial alta, dolor de cabeza, mucha sudoración, inestabilidad o palidez extrema, por lo que los pacientes pasan por numerosos especialistas antes de dar con el diagnóstico correcto, que habitualmente realiza un endocrino mediante imagen o detectando en orina o sangre niveles altos de catecolaminas hormonas producidas por las glándulas suprarrenales, entre las que se encuentra por ejemplo la adrenalina.
En torno a la mitad de estos cánceres están causados por mutaciones en genes que participan en el ciclo de Krebs, el cual es una ruta metabólica fundamental de las células y constituye una de las etapas de su respiración, a través de la cual obtienen energía. En este punto, los expertos han comentado que este proceso tan importante para la vida incluye una serie de reacciones químicas llevadas a cabo por enzimas producidas por un número relativamente pequeño de genes.
"Para nuestro estudio, partimos de la premisa de que el ciclo de Krebs está directamente relacionado con la enfermedad. Así que decidimos secuenciar todos los genes involucrados en este ciclo, para ver si detectábamos algún nuevo causante de paragangliomas/feocromocitomas que fuera desconocido hasta la fecha", han dicho.
En concreto, la investigación ha detectado que ocho pacientes sin parentesco entre sí mostraban diversas mutaciones en el gen DLST, cuatro de ellos con una mutación específica que han demostrado que afecta directamente al desarrollo de la enfermedad. Este gen se ha incluido ya en el panel de diagnóstico genético para la detección temprana de la enfermedad.
Las mutaciones en los genes del ciclo suelen ser germinales, lo que quiere decir que se heredan de uno de los progenitores del paciente, de modo que todas sus células tienen la mutación. Esto también implica que el ciclo de Krebs tiene un fallo funcional en estos pacientes, por lo que, cuando un tumor ha sido tratado mediante cirugía, necesitarán un seguimiento clínico estrecho, ya que hay altas probabilidades de que se desarrollen más tumores a lo largo de su vida.
LA IMPORTANCIA DEL SEGUIMIENTO FAMILIAR
La cirugía es el principal tratamiento para paragangliomas y feocromocitomas, junto con un seguimiento clínico adecuado. "Aparte de la cirugía, no hay ningún tratamiento aprobado por las agencias europeas ni americanas", ha comentado la jefa del Grupo de Cáncer Endocrino Hereditario del CNIO y del Grupo U706 del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER), Mercedes Robledo.
Por ello, prosigue, de cara a poder buscar terapias, es muy importante ir descubriendo todos los genes y las rutas moleculares implicadas en la enfermedad. Una vez que se realiza el hallazgo, el papel es conocer qué porcentaje de pacientes se explican por este gen y se podrían ver beneficiados de tratamientos que se desarrollen en el futuro.
También es posible que puedan ser válidas terapias ya aprobadas para otras enfermedades, aunque siendo enfermedades tan raras, el experto ha comentado que primero hay que clasificar a los pacientes de manera "exquisita" antes de ver si ya existen terapias adecuadas para ellos.
"Por otro lado, una parte fundamental de nuestro trabajo consiste en mantener actualizados todos sus datos clínicos, para saber si el hecho de ser portador de una mutación en los nuevos genes implica también un aumento del riesgo a desarrollar otros tumores", ha detallado.
Terapias aparte, y teniendo en cuenta que estos tumores son los más hereditarios, la identificación de nuevos genes tiene un valor fundamental para poder ofrecer un diagnóstico a toda la familia del paciente en el que se ha identificado la mutación, ya que, sólo así, podrán detectarse los tumores a tiempo.
Por ello, el grupo liderado por Robledo ha ido recopilando desde 1996 un amplio registro de pacientes españoles a estudio de estas enfermedades, que integra en torno a 800 pacientes índice (entre familias y casos individuales) y que, hoy por hoy, constituye el mayor registro de muestras de pacientes de esta enfermedad en España.
Además, el equipo se ha convertido en una referencia para su diagnóstico genético, no solo a nivel nacional sino también internacional, dado que han recibido muestras de Alemania, Italia, Estados Unidos o Canadá.
"Una vez que se detecta una de estas mutaciones en una persona, como es probable que esté presente en otro miembro de la familia, comienza todo el proceso del estudio familiar. Hay dos factores a tener en cuenta: por un lado, la penetrancia, es decir, saber qué porcentaje de personas que tienen el gen mutado desarrollarán la enfermedad; y, por otro lado, si hay riesgo a desarrollar otro tipo de tumores. En el caso de DLST, al ser la primera vez que se relaciona con cáncer, estos datos todavía no se conocen", ha explicado el jefe de la Unidad Clínica de Cáncer Familiar del CNIO, Miguel Urioste.
Otro enigma pendiente es por qué DLST se comporta de forma diferente a otros genes del ciclo de Krebs en la enfermedad, puesto que, en términos generales, el 20 por ciento de los pacientes con feocromocitoma o paraganglioma desarrollarán una enfermedad metastásica.
Los pacientes con mutaciones en este ciclo tienen un mayor riesgo a desarrollar metástasis, debido a que dichas mutaciones causan alteraciones en la expresión de muchos genes, entre ellos algunos relacionados con procesos de invasión. Sin embargo, DLST no muestra este comportamiento.
