Descubren una nueva enfermedad autoinflamatoria humana

Publicado 12/12/2019 7:48:46CET
LABORATORIO
LABORATORIO - PIXABAY - Archivo

MADRID, 12 Dic. (EUROPA PRESS) -

Científicos de Australia y Estados Unidos han descubierto e identificado la causa genética de una enfermedad autoinflamatoria humana previamente desconocida que han denominado síndrome CRIA (autoinflamatorio inducido por RIPK1 resistente a la escisión), que es causada por una mutación en un componente crítico de muerte celular llamado RIPK1, según publican en la revista 'Nature'.

El equipo de investigación fue dirigido por la doctora Najoua Lalaoui y el profesor John Silke, del Instituto de Investigación Médica Walter y Eliza Hall, en Australia, y los doctores Steven Boyden, Hirotsugu Oda y Dan Kastner, del Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) de Estados Unidos.

La doctora Lalaoui anuncia que el equipo de investigación había identificado una nueva enfermedad autoinflamatoria humana y la mutación asociada en una molécula crítica de muerte celular que estaba impulsando la enfermedad. "Las vías de muerte celular han desarrollado una serie de mecanismos incorporados que regulan las señales inflamatorias y la muerte celular, porque la alternativa es muy peligrosa --añade--. Sin embargo, en esta enfermedad, la mutación en RIPK1 está superando todas las comprobaciones y equilibrios normales que existen, lo que resulta en muerte celular descontrolada e inflamación".

Las enfermedades autoinflamatorias son causadas por la activación anormal del sistema inmune innato, lo que lleva a episodios recurrentes de fiebre e inflamación que pueden dañar los órganos vitales. En el documento, los investigadores describen pacientes de tres familias con antecedentes de fiebre alta episódica y ganglios linfáticos inflamados y dolorosos. Los pacientes, que fueron diagnosticados con una nueva enfermedad autoinflamatoria (síndrome CRIA), tenían una serie de otros síntomas inflamatorios que comenzaron en la infancia y continuaron hasta la edad adulta.

El doctor Boyden añade que la primera pista de que la enfermedad estaba relacionada con la muerte celular fue cuando profundizaron en los exomas de los pacientes, la parte del genoma que codifica todas las proteínas del cuerpo.

"Secuenciamos el exoma completo de cada paciente y descubrimos mutaciones únicas en el mismo aminoácido exacto de RIPK1 en cada una de las tres familias --prosigue--. Es notable, como un rayo que golpea tres veces en el mismo lugar. Cada una de las tres mutaciones tiene el mismo resultado: bloquea la escisión de RIPK1, lo que muestra la importancia de la escisión de RIPK1 para mantener la función normal de la célula".

La doctora Lalaoui apunta que los investigadores del Instituto Walter y Eliza Hall confirmaron el vínculo entre las mutaciones RIPK1 y el síndrome CRIA en modelos de laboratorio. "Mostramos que los ratones con mutaciones en la misma ubicación en RIPK1 que en los pacientes con síndrome de CRIA tenían una exacerbación similar de la inflamación", señala.

Por su parte, el doctor Dan Kastner, ampliamente considerado como el 'padre de la enfermedad autoinflamatoria', recuerda que el equipo de NIH había tratado a los pacientes con síndrome de CRIA con una serie de medicamentos antiinflamatorios, incluidas altas dosis de corticosteroides y productos biológicos. Aunque algunos de los pacientes mejoraron notablemente con un inhibidor de interleucina-6, otros respondieron menos bien o tuvieron efectos secundarios significativos. "Comprender el mecanismo molecular por el cual el síndrome de CRIA causa inflamación brinda la oportunidad de llegar directamente a la raíz del problema", resalta.

Kastner señala que los inhibidores de RIPK1, que ya están disponibles en una base de investigación, pueden proporcionar un enfoque centrado y de 'medicina de precisión' para el tratamiento de pacientes. "Los inhibidores de RIPK1 pueden ser justo lo que el médico ordenó para estos pacientes. El descubrimiento del síndrome de CRIA también sugiere un posible papel para RIPK1 en un amplio espectro de enfermedades humanas, como colitis, artritis y psoriasis", apunta.

Varios laboratorios del Instituto Walter y Eliza Hall están dedicados a desenredar las complicadas vías asociadas con la muerte celular. La investigación de la muerte celular comenzó en el Instituto en la década de 1980, con el descubrimiento de que las mutaciones en la proteína Bcl-2 podrían mantener vivas las células cancerosas.

El profesor Silke ha estado estudiando las vías de muerte celular durante más de 20 años, y dijo que RIPK1 era un regulador crítico de la inflamación y la muerte celular. "RIPK1 es una molécula potente --explica--. La célula ha desarrollado una forma de controlar sus efectos, que incluye dividir RIPK1 en dos partes para 'desarmar' la molécula y detener su actividad inflamatoria. En esta enfermedad autoinflamatoria, las mutaciones impiden que la molécula se divida en dos partes, lo que resulta en muerte celular incontrolada e inflamación".

En este sentido, añade que RIPK1 era una proteína compleja, con un papel complicado en las vías de muerte celular. "Las mutaciones en RIPK1 pueden provocar demasiada inflamación, como en enfermedades autoinflamatorias y autoinmunes, y muy poca inflamación, lo que resulta en inmunodeficiencia. Todavía hay mucho que aprender sobre los variados roles de RIPK1 en la muerte celular, y cómo podemos efectivamente objetivo RIPK1 para tratar la enfermedad", concluye.