Archivo - Cromosomas y telómeros - NOPPARIT/ ISTOCK - Archivo
MADRID, 8 May. (EUROPA PRESS) -
Investigadores del Centro Oncológico Kimmel de Johns Hopkins y de la Clínica de Telómeros de Johns Hopkins (Estados Unidos) han identificado un síndrome genético en el que los telómeros inusualmente largos permiten que las células inmunitarias permanezcan biológicamente "jóvenes" durante más tiempo de lo normal, lo que predispone a las personas afectadas al linfoma y otros tipos de cáncer.
La investigación, publicada en la revista 'Blood' y financiada en parte por los Institutos Nacionales de la Salud, muestra que las mutaciones hereditarias con pérdida de función en el gen POT1 alteran el envejecimiento normal de los linfocitos, lo que da lugar a células longevas que pueden acumular cambios asociados al cáncer con el tiempo.
Normalmente, el gen POT1 ayuda a controlar la longitud de los telómeros. Cuando una de las dos copias del gen se inactiva, los telómeros se alargan excesivamente. Si bien los telómeros largos se han considerado a menudo un factor protector contra el envejecimiento, este nuevo estudio, que se basa en trabajos previos, demuestra que, en este contexto hereditario, una mayor longevidad celular puede conllevar un mayor riesgo de padecer cánceres de la sangre.
En el estudio, los investigadores analizaron los historiales de cáncer y muestras biológicas de 51 individuos pertenecientes a 24 familias portadoras de variantes del gen POT1. Después del melanoma, un cáncer de piel conocido por estar asociado con mutaciones en POT1, los cánceres más comunes fueron las neoplasias hematológicas y el cáncer de tiroides. Tres cuartas partes de los cánceres de sangre se originaron en los linfocitos, las células inmunitarias responsables de combatir las infecciones.
"El espectro de cánceres linfoides fue sorprendente", comenta la doctora Mary Armanios, profesora de oncología y medicina genética y directora del Centro de Telómeros de Johns Hopkins. "Algunos miembros de una misma familia desarrollaron leucemia infantil, diversas formas de linfoma y leucemia linfocítica crónica de aparición en la edad adulta; cánceres que a menudo se consideran biológicamente distintos y asociados a diferentes riesgos hereditarios. Sin embargo, dentro de las mismas familias, aparecieron múltiples neoplasias linfoides a lo largo de varias generaciones. Algunos individuos desarrollaron melanoma antes que linfoma, mientras que otros desarrollaron hasta cinco cánceres a lo largo de su vida. La buena noticia es que estos cánceres tendían a ser de crecimiento lento y, por lo general, curables".
Para comprobar si estos hallazgos se extendían más allá de las familias afectadas, los investigadores analizaron datos de 210 adultos con variantes del gen POT1 en el Biobanco del Reino Unido, un amplio estudio poblacional que incluyó a casi 500.000 personas. Descubrieron un riesgo ocho veces mayor de linfoma, con un 45% de los participantes desarrollando un cáncer linfoide antes de los 80 años.
Para comprender cómo se desarrolla el riesgo de linfoma, el equipo estudió a personas que aún no habían sido diagnosticadas con la enfermedad. Incluso en estas personas, los investigadores encontraron evidencia de clonalidad linfocitaria temprana, un precursor de crecimiento lento del linfoma. Después de los 60 años, casi todos los portadores de la mutación POT1 mostraron clones linfocitarios expandidos, y la mayoría presentaba mutaciones comúnmente asociadas con el linfoma.
Si bien el 60% de las personas con mutaciones en el gen POT1 presentaban telómeros ultralargos, situándose en el 1% superior de la población humana, otras tenían telómeros más cortos, lo que podría reflejar el estado clonal linfoide.
Normalmente, los telómeros se acortan con la edad, lo que ayuda a limitar la vida útil de las células que acumulan daño. En cambio, los linfocitos de los portadores de la mutación POT1 no mostraron este acortamiento esperado. Por el contrario, la longitud de los telómeros se mantuvo estable y, en algunos casos, pareció alargarse, lo que permitió que persistieran mutaciones que normalmente se eliminarían con el envejecimiento.
La telomerasa, la enzima que alarga los telómeros, está estrictamente regulada en la mayoría de las células, pero destaca por su actividad en los linfocitos. En ausencia de la función normal de POT1, esta regulación se ve alterada, lo que aumenta las oportunidades de alargamiento de los telómeros a medida que las células inmunitarias se dividen. Si bien los cánceres linfoides fueron los más frecuentes, los investigadores también observaron cánceres mieloides de crecimiento lento, menos comunes, que a veces se presentaban junto con el linfoma en el mismo individuo.
"Nuestros hallazgos apuntan a un nuevo mecanismo de susceptibilidad al linfoma vinculado a una mayor longevidad celular", explica Armanios. "En este contexto, los linfocitos conservan una especie de juventud que permite que las mutaciones asociadas al cáncer persistan y se expandan con el tiempo".
Armanios agrega: "Nuestros datos sugieren que, por ahora, las pruebas clínicas de longitud de telómeros deberían reservarse para personas con variantes en el gen cuya importancia no está clara".
Actualmente no existen protocolos de detección establecidos para el linfoma, y las estrategias óptimas de vigilancia oncológica para personas con mutaciones en el gen POT1 son inciertas. Algunos expertos abogan por una monitorización clínica cuidadosa, mientras que otros consideran enfoques más proactivos. Se necesita más investigación para comprender mejor cómo estos hallazgos deben influir en la atención clínica.
