Archivo - Hombre mayor. Problemas al andar. - MONKEYBUSINESSIMAGES/ ISTOCK - Archivo
MADRID, 8 Oct. (EUROPA PRESS) -
La enfermedad de Parkinson afecta a más de 10 millones de personas en todo el mundo. Se caracteriza por la pérdida progresiva de neuronas productoras de dopamina y la acumulación de cúmulos anormales de la proteína alfa-sinucleína dentro de las células nerviosas. Identificar nuevas formas potenciales de prevenir o eliminar estos cúmulos podría permitir el desarrollo de nuevos tratamientos para ralentizar o detener la progresión de la enfermedad de Parkinson.
Investigadores de la Universidad de Oxford (Reino Unido) han descubierto una función protectora, hasta ahora desconocida, de la microglía, las células inmunitarias residentes del cerebro, en la enfermedad de Parkinson.
El estudio, financiado por el Consejo de Investigación Médica (MRC) y el Centro de Investigación Biomédica de Oxford del Instituto Nacional de Investigación en Salud y Atención (NIHR), demuestra que una población distinta de microglía humana puede eliminar selectivamente los cúmulos dañinos (agregados) de la proteína alfa-sinucleína, causante de la enfermedad de Parkinson, de las neuronas productoras de dopamina.
Las microglías son las células inmunitarias residentes del cerebro, que actúan como primera línea de defensa y contribuyen a mantenerlo sano. Responden a los daños, eliminan los restos celulares y ayudan a dar forma a las conexiones entre las células nerviosas, pero cuando se activan de forma persistente pueden contribuir a la inflamación y al daño neuronal.
Los investigadores, que han publicado sus hllazgos en 'Science Traslacional Medicine', desarrollaron modelos de células madre humanas (derivadas de células madre pluripotentes inducidas [iPSC]) que permitieron estudiar conjuntamente las neuronas productoras de dopamina y la microglía humanas.
El equipo examinó cómo respondía la microglía cuando se formaban agregados de alfa-sinucleína dentro de las neuronas, ya sea como consecuencia de un aumento en la dosis del gen de la alfa-sinucleína o tras la exposición a fibrillas de alfa-sinucleína que actúan como una "plantilla", induciendo a la proteína neuronal endógena a plegarse incorrectamente de la misma manera.
Los investigadores descubrieron que las microglías eran capaces de reducir los agregados dañinos de alfa-sinucleína asociados con la enfermedad de Parkinson al eliminar selectivamente pequeñas porciones de la neurona a través de un proceso conocido como trogocitosis, en el que las células "mordisquean" material de otra célula.
Esto revela un nuevo mecanismo mediante el cual la microglía puede eliminar material dañino preservando al mismo tiempo la estructura y la función general de la neurona.
El doctor Hung-Ju Chueh, primer autor del estudio, asegura: "Lo sorprendente es la precisión de esta respuesta. Las microglías no se limitaban a engullir las neuronas dañadas, sino que eliminaban partes de la neurona que contenían alfa-sinucleína agregada, lo que sugiere que, en ciertas etapas de la enfermedad, las microglías ayudan a las neuronas a deshacerse de material potencialmente dañino".
Esta respuesta fue ajustada con precisión mediante señales de detección (P2RY12) e inhibición (CD22) entre los dos tipos de células, así como por un "freno autorregulado" en la microglía mediado por la citocina IL-10, que les impide dañar el tejido sano.
Mediante la secuenciación de ARN de células individuales, una técnica que les permitió examinar los perfiles genéticos de células individuales, los investigadores identificaron una subpoblación de microglía activada asociada con esta respuesta de eliminación beneficiosa.
El profesor George Tofaris, autor principal del estudio, agrega que los hallazgos ponen de manifiesto que la respuesta inmunitaria en la enfermedad de Parkinson es más compleja que simplemente beneficiosa o perjudicial. "Hemos identificado una población de microglía humana capaz de eliminar activamente la alfa-sinucleína patológica de las neuronas. Comprender cómo potenciar y monitorizar estas funciones microgliales beneficiosas, sin desencadenar una inflamación dañina, podría abrir nuevas vías para el desarrollo de tratamientos que modifiquen el curso de la enfermedad", explica.
A esta idea, el profesor Tofaris añade que también descubrieron que la proteína glicoproteína B del melanoma no metastásico (GPNMB) parece ser una parte importante de este mecanismo protector. "La variación genética en el locus GPNMB se ha asociado previamente con la enfermedad de Parkinson mediante estudios de asociación de genoma completo, pero el papel funcional de GPNMB en la enfermedad seguía sin estar claro", añade.
Los investigadores descubrieron que la GPNMB se sobreexpresaba e interactuaba con la alfa-sinucleína patológica en la microglía cuando esta se exponía a neuronas que contenían agregados. La GPNMB también aumentó en la microglía de la sustancia negra, la región cerebral más afectada en la enfermedad de Parkinson, en tejido de individuos con patología de alfa-sinucleína incidental o enfermedad de Parkinson.
Cuando los investigadores redujeron selectivamente la expresión de GPNMB en la microglía mediante métodos genéticos (CRISPRi), las células se volvieron menos eficaces para eliminar los agregados de alfa-sinucleína de las neuronas, lo que proporciona evidencia de que GPNMB desempeña un papel activo en este proceso protector.
