MADRID 17 Dic. (EUROPA PRESS) -
Investigadores del Baylor College of Medicine , del Jan and Dan Duncan Neurological Research Institute (Duncan NRI) del Texas Children's Hospital (Estados Unidos) y de instituciones colaboradoras han obtenido nuevos conocimientos sobre los cambios moleculares que conducen al síndrome de Rett, un trastorno neurológico grave causado por mutaciones en el gen MeCP2, que codifica la proteína de unión a metil-CpG 2 (MeCP2).
El equipo informa en la revista 'Neuron' que la pérdida de MeCP2 en la edad adulta provoca una desregulación progresiva inmediata de cientos de genes (algunos se activan mientras que otros se suprimen) y estos cambios ocurren mucho antes de que se produzcan deficiencias mensurables en la función neurológica.
La proteína MeCP2 se expresa con mayor intensidad en las neuronas, células cerebrales en las que, como un director de orquesta, MeCP2 dirige la expresión de cientos de genes. Cuando las mutaciones producen una proteína MeCP2 no funcional, el director ya no está presente para dirigir la expresión armoniosa de los genes necesarios para el funcionamiento normal del cerebro. La discordancia resultante en la expresión genética conduce al síndrome de Rett.
"En el estudio actual, nuestro objetivo era comprender mejor los cambios moleculares que ocurren tras la pérdida de la función de MeCP2. Investigaciones anteriores han intentado hacer esto estudiando la afección en animales que presentan síntomas graves del trastorno. Sin embargo, ha sido difícil separar los cambios moleculares causados por la pérdida de MeCP2 de los que ocurren durante el desarrollo o son secundarios a neuronas enfermas", comenta el primer autor, el doctor Sameer S. Bajikar, actualmente profesor asistente en la Universidad de Virginia (Estados Unidos).
Durante el desarrollo de un organismo, se expresan y reprimen muchos genes: se reproducen muchas "armonías" simultáneamente, lo que crea una composición compleja. Puede resultar complicado distinguir las armonías que surgen de la falta de MeCP2 de las demás.
Los investigadores buscaron una forma de simplificar las armonías complejas para poder identificar las que provienen de la desregulación de MeCP2 . Saber que la función de MeCP2 es necesaria durante toda la vida y que el director de MeCP2 está activo durante toda la vida de un organismo inspiró a los investigadores a centrarse en la vida adulta, una época posterior al desarrollo, cuando ya no se reproducen composiciones de desarrollo.
"Eliminamos condicionalmente Mecp2 en ratones adultos, lo que reproduce todos los déficits característicos y la muerte prematura observados en animales machos en los que se elimina Mecp2 desde la concepción. Luego, evaluamos sistemáticamente la expresión génica, así como los eventos involucrados en la regulación de la expresión génica, en múltiples momentos después de la pérdida adulta de Mecp2", puntualiza Bajikar.
"Descubrimos que la eliminación adulta de Mecp2 cambia la expresión de muchos genes muy temprano después de la pérdida de Mecp2 , la expresión de algunos genes aumentó mientras que la de otros se redujo. Estos cambios en la expresión génica se volvieron más robustos con el tiempo y reflejaron los de los ratones knock out de la línea germinal de Mecp2 . Estos datos revelaron una cascada molecular que impulsa la enfermedad independientemente de cualquier contribución del desarrollo: pudimos identificar las 'armonías' provenientes de la desregulación de MeCP2 ", añade.
El equipo también descubrió que tanto los genes regulados al alza como a la baja de forma persistente estaban altamente marcados con grupos químicos de metilo. La metilación de la citosina dentro y cerca de los genes regula su expresión. Muchos de los genes desregulados debido a la pérdida de MeCP2 están directamente relacionados con la función neuronal, y se ha demostrado que algunos de estos genes modulan directamente la enfermedad impulsada por MeCP2 .
Un hallazgo clave de este estudio es que los déficits a nivel de circuito neuronal ocurrieron después de la desregulación de la expresión genética, lo que sugiere que la eliminación de Mecp2 conduce primero a una desregulación bidireccional de la expresión genética y que a su vez contribuye a una función neuronal reducida.
"Nuestros datos también proporcionan un recurso para identificar genes desregulados en sentido descendente de MeCP2 , pero en sentido ascendente de los déficits a nivel de circuito, y son fundamentales para el funcionamiento neuronal adecuado. Estos genes merecen un estudio más profundo. Por último, nuestros datos demuestran que existe una ventana temporal en la que se producen eventos moleculares posteriores a MeCP2 , pero antes de que se puedan medir las consecuencias fisiológicas evidentes", finalizan los investigadores.
