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MADRID, 26 May. (EUROPA PRESS) -
Científicos del Instituto de Descubrimiento Médico Sanford Burnham Prebys y sus colaboradores de la Universidad de Illinois en Chicago, ambos en Estados Unidos, publican en 'Science Advances' hallazgos sobre un posible método para combatir tumores que se alimentan del colesterol.
En concreto, el objetivo es inhibir su necesidad de colesterol, trabajando con las enzimas que facilitan el transporte del mismo dentro de las células. Sin la ayuda de estas enzimas, se produce un atasco en el transporte de colesterol, lo que impide que las células cancerosas impulsen el crecimiento del tumor.
PROVOCAR UN "ATASCO" CELULAR: EL SECRETO DE LA UBICACIÓN DE LOS LISOSOMAS
Si bien muchos adultos estadounidenses intentan reducir sus niveles de colesterol, ciertos tumores cancerosos tienen una insaciable demanda de este metabolito. Algunas células tumorales utilizan todo el colesterol al que tienen acceso para acelerar su crecimiento más allá de las capacidades de las células normales.
Se sabe que las células cancerosas con una mutación en el gen TP53, que suprime los tumores, producen colesterol adicional. Esto podría hacerlas más vulnerables a la inanición si los científicos logran interrumpir el suministro constante de este lípido.
"Necesitamos más métodos para tratar los cánceres con esta mutación común", comenta Brooke Emerling, doctora en filosofía, directora y profesora asociada del Programa de Metabolismo y Microambiente del Cáncer en el Centro Oncológico Sanford Burnham Prebys. El gen TP53 está mutado en aproximadamente la mitad de todos los cánceres.
"Uno de nuestros principales objetivos con este trabajo era encontrar nuevas posibilidades de tratamiento para el amplio subconjunto de cánceres de mama que presentan mutaciones en el gen TP53", agrega Ryan Loughran, doctor en Filosofía e investigador postdoctoral en el laboratorio de Emerling.
"Identificamos una gran oportunidad en atacar las enzimas que controlan el transporte de colesterol, especialmente porque las células cancerosas dependen de este proceso mucho más que las células normales".
Emerling y Loughran se centran en las formas de cáncer de mama difíciles de tratar, donde las mutaciones del gen TP53 se encuentran en más del 84% de los cánceres de mama triple negativos y en tres de cada cuatro cánceres de mama con amplificación del gen HER2.
Para comprender mejor cómo convertir el consumo de colesterol de estos cánceres en una debilidad, el equipo de investigación se centró en una familia de lípidos de la membrana celular conocidos como fosfoinosítidos y las enzimas quinasas que los regulan. Los investigadores habían demostrado que una rama de la familia de enzimas lipídicas conocida como fosfatidilinositol-5-fosfato 4-quinasas (PI5P4K) era necesaria para el crecimiento de cánceres con mutaciones en TP53 en ratones, y sospechaban que esta prevención tumoral se debía al papel de las enzimas en la reubicación del colesterol en la célula.
"Normalmente, cuando los ratones pierden la proteína TP53, que actúa como protectora de su genoma, están condenados a morir de cáncer en un plazo de cuatro a ocho meses", explica Emerling. Al eliminar estas quinasas, los animales quedan completamente protegidos y nunca desarrollan un tumor; y el colesterol resultó ser una de las piezas clave que faltaban en este rompecabezas.
MÁS ALLÁ DE LAS ESTATINAS: HACIA UN TRATAMIENTO DEFINITIVO
Los científicos realizaron experimentos con células cancerosas de ratón y humanas, demostrando que las PI5P4K influyen en el movimiento y el comportamiento de los orgánulos que transportan colesterol por nuestras células. En células cancerosas con mutaciones en TP53 y PI5P4K, se encontraron lisosomas cargados de colesterol cerca de la membrana celular externa. En ausencia de PI5P4K, los lisosomas permanecieron en el interior de las células, cerca del núcleo.
Al igual que en el sector inmobiliario, la ubicación es crucial para los lisosomas que transportan colesterol. Si bien se encuentran cerca del borde de la célula, los lisosomas y su carga están próximos a numerosas proteínas receptoras, enzimas y moléculas de señalización presentes en la membrana celular. Esto incluye el complejo 1 de la diana de rapamicina en mamíferos (mTORC1), una enzima que regula el crecimiento celular y que se descontrola en el cáncer.
"Cuando el posicionamiento de los lisosomas se inclina hacia el núcleo celular, se suprime la activación de mTORC1", explica Loughran. "Esto se relaciona directamente con nuestro trabajo anterior, donde descubrimos que la pérdida de estas quinasas desencadena estados similares a la inanición en las células cancerosas. Cuando las PI5P4K están ausentes, la conexión entre el colesterol lisosomal y mTORC1 se ve comprometida, un poco como dos barcos que se cruzan en la noche."
El cambio en la posición de los lisosomas hacia el interior de la célula que se produce en ausencia de PI5P4K redujo la interacción con mTORC1 e impidió que este enviara señales asociadas al crecimiento tumoral.
"La vía de activación de mTOR es realmente lo que impulsa la tumorigénesis, por lo que mTOR es una diana importante para el desarrollo de fármacos contra el cáncer. Si podemos atacar la actividad de mTOR en cánceres agresivos bloqueando la detección del colesterol, sería una estrategia de tratamiento prometedora", expone Emerling.
Investigaciones previas han analizado el uso de estatinas como fármacos contra el cáncer debido a su amplia disponibilidad y seguridad como tratamientos para pacientes con colesterol alto. Si bien se necesita más investigación, los estudios realizados hasta el momento sugieren que los tumores eventualmente desarrollan resistencia a las estatinas.
"Es importante que encontremos otras maneras de aislar de forma más completa a las células cancerosas del colesterol para frenar su crecimiento", destaca Loughran. "Seguiremos explorando el bloqueo de PI5P4K como un enfoque más específico y adaptado al funcionamiento de los tumores", finalizan los investigadores.
