Archivo - Coágulo de sangre hecho de glóbulos rojos, plaquetas y hebras de proteína de fibrina - DR_MICROBE/ ISTOCK - Archivo
MADRID, 26 Ene. (EUROPA PRESS) -
Un equipo de investigadores ha encontrado que ciertos fragmentos diminutos de ARN, casi invisibles, actúan como una especie de “huella digital” del cáncer. Lo sorprendente es que esa huella no se queda en el tumor: viaja por la sangre. La idea es simple: si cada cáncer deja un patrón único en la sangre, ¿podría eso servir para detectarlo antes, seguirlo durante el tratamiento y saber si va a volver?
EL CÁNCER DEJA ‘CÓDIGOS DE BARRAS’ EN LA SANGRE
Investigadores del Arc Institute (Brasil) han mapeado sistemáticamente unos 260.000 ARN pequeños específicos del cáncer, llamados oncRNA, en 32 tipos de cáncer, revelando 'códigos de barras' moleculares distintivos que pueden identificar el tipo de cáncer con una precisión superior al 90% y predecir la evolución del paciente mediante sencillos análisis de sangre.
En un estudio publicado en 'Cell Reports Medicineo', el investigador principal del Instituto Arc, Hani Goodarzi, y sus colaboradores descubrieron que cada cáncer produce patrones únicos de estos ARN huérfanos no codificantes, de los cuales aproximadamente el 30% se secreta activamente al torrente sanguíneo. En 192 pacientes con cáncer de mama del ensayo I-SPY 2, aquellas con altos niveles residuales de oncRNA tras la quimioterapia tuvieron una supervivencia general casi cuatro veces peor.
Este hallazgo requirió solo 1 mililitro de suero y mantuvo resultados significativos incluso al controlar las medidas clínicas estándar. Debido a que las células cancerosas secretan activamente estos ARN en lugar de desprender ADN pasivamente, las biopsias líquidas basadas en oncRNA podrían permitir la detección más temprana de la recurrencia y el monitoreo del tratamiento en tiempo real, abordando un desafío clave en los cánceres que no desprenden mucho ADN en el torrente sanguíneo.
"Sabíamos que teníamos algo interesante con T3p, un ARN pequeño y único presente en el cáncer de mama, pero ausente en el tejido normal. Tras su descripción en 2018, esta molécula impulsó a nuestro equipo en un viaje de seis años para mapear sistemáticamente los ARN huérfanos no codificantes (ARNc) en todos los principales tipos de cáncer, comprender cuáles son los que realmente desencadenan la enfermedad y demostrar su utilidad en el seguimiento de pacientes mediante sencillos análisis de sangre", apuntan los investigadores.
"En este nuevo artículo mostramos cómo pasamos de extraer datos del genoma del cáncer a construir clasificadores de aprendizaje automático, desarrollar pruebas funcionales a gran escala en ratones y, finalmente, validar estos ARN como biomarcadores basados ??en la sangre en casi 200 pacientes con cáncer de mama".
El primer hallazgo importante fue que lo que habían detectado en el caso del cáncer de mama no era un caso único. Así, los investigadores analizaron sistemáticamente los datos de secuenciación de ARN pequeños del Atlas del Genoma del Cáncer en 32 tipos de cáncer y encontramos aproximadamente 260.000 de estos ARN pequeños específicos del cáncer -llamados oncARN- distribuidos en todos los cánceres examinados.
ALGUNOS ONCRNA TAMBIÉN IMPULSAN LA PROGRESIÓN DEL TUMOR
La aparición de estos ARN no es aleatoria, y cada tipo de cáncer produce un patrón distinto de expresión de oncRNA. Por ejemplo, las células de cáncer de pulmón expresan un conjunto de oncRNA distinto al de los cánceres de mama. Estos patrones pueden aprovecharse mediante modelos de aprendizaje automático para clasificar las identidades de los tipos de cáncer con una precisión del 90,9%. De esta forma validaron estos patrones en una cohorte independiente de 938 tumores, con una precisión del 82,1%.
También existen variaciones dentro de cada cáncer: los tumores basales de mama producen patrones de oncRNA diferentes a los de los tumores luminales, lo que indica que podría haber subdivisiones que aún desconocidas. Esto sugiere que estas moléculas nos revelan algo fundamental sobre el estado de las células cancerosas. En otras palabras, los patrones de presencia y ausencia de oncRNA sirven como "códigos de barras moleculares digitales" que capturan la identidad de las células cancerosas, desde el tipo de cáncer hasta el subtipo e incluso los estados celulares.
"Si bien este nuevo conjunto de biomarcadores del cáncer resulta muy útil, también nos interesaba saber si las células cancerosas pueden adoptar algunas de estas especies de ARN emergentes del cáncer para diseñar nuevas vías oncogénicas", apuntan los investigadores.
Para averiguarlo, creamos bibliotecas de cribado a gran escala que codificaban aproximadamente 400 oncRNA en tumores de mama, colon, pulmón y próstata, y las introdujimos en células cancerosas mediante vectores lentivirales. En la mitad de los casos, sobreexpresamos los oncRNA. En la otra mitad, utilizamos construcciones "Tough Decoy" para inhibirlos. Posteriormente, inyectamos estas células en ratones y analizamos qué oncRNA les otorgaban una ventaja competitiva durante el crecimiento tumoral.
Aproximadamente el 5% mostró fenotipos claros en modelos murinos de xenoinjerto. "Validamos en detalle dos oncRNA de cáncer de mama. Uno promovió la transición epitelio-mesenquimal, un proceso crítico para la progresión del cáncer y la metástasis. El otro activó los genes diana E2F, impulsando la proliferación. Ambos aumentaron significativamente el crecimiento tumoral y la colonización metastásica en modelos de líneas celulares independientes", detallan los investigadores.
Al revisar los datos tumorales de los pacientes, descubrieron que los tumores que expresaban estos mismos oncRNA presentaban modulaciones de vías similares. Observar los mismos patrones biológicos en las muestras de TCGA y en sus propios modelos les dio confianza en nuestros resultados.
Lo más interesante desde el punto de vista clínico es que las células cancerosas liberan estos ARN en el torrente sanguíneo, y su seguimiento puede indicar cómo están los pacientes. Los autores analizaron el ARN libre de 25 líneas celulares cancerosas en 9 tipos de tejido y descubrieron que aproximadamente el 30% de los oncRNA se secretan activamente. Para validarlo, analizaron el suero de 192 pacientes con cáncer de mama en el ensayo de quimioterapia neoadyuvante I-SPY 2 , extrayendo sangre antes y después del tratamiento y calculamos el cambio en la carga total de oncRNA. Esta sencilla métrica resultó ser notablemente predictiva. Los pacientes con un alto nivel de oncRNA residual tras la quimioterapia tuvieron una supervivencia general casi cuatro veces peor. Esto se mantuvo incluso al controlar las medidas clínicas estándar, como la respuesta patológica completa y la carga cancerosa residual.
"Este fue nuestro gran logro. Sabíamos que estos ARN aparecían en la sangre, pero desconocíamos si serían informativos en muestras reales de pacientes. El hecho de que necesitáramos solo un mililitro de suero y aun así obtuviéramos una señal potente fue sorprendente", insisten.
Este hallazgo aborda un problema clínico real: el seguimiento de la enfermedad mínima residual en el cáncer de mama con marcadores como el ADN fetal libre es un desafío, ya que los tumores no liberan mucho ADN, especialmente en etapas tempranas. El seguimiento basado en ARN podría ofrecer una solución, ya que las células cancerosas secretan ARN activamente en lugar de ADN pasivamente.
Aún quedan importantes preguntas biológicas y clínicas sin respuesta. Pero los hallazgos clave de que los oncRNA proporcionan señales específicas del cáncer en la sangre ya están en vías de traducción.
