MADRID 20 Ago. (EUROPA PRESS) -
Investigadores del Centro de Investigación Biomédica en Red (CIBER) han conseguido describir en un estudio el impacto clínico y molecular de mutaciones en genes clave para la replicación y reparación del ADN.
La replicación del ADN es un proceso esencial para la división celular. Para garantizar su fidelidad, las polimerasas e y d -codificadas por los genes POLE y POLD1- no solo sintetizan nuevas cadenas de ADN, sino que también corrigen posibles errores gracias a su actividad exonucleasa. Cuando esta función correctora se ve comprometida, se produce una acumulación masiva de mutaciones que puede favorecer el desarrollo de diversos tipos de cáncer.
Un estudio colaborativo, entre el área de cáncer (CIBERONC) y el área de Epidemiología y Salud Pública del CIBER (CIBERESP) del grupo de investigación en Cáncer Hereditario del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL) y el Institut Català d'Oncologia (ICO), ha caracterizado en profundidad todas las variantes patogénicas conocidas hasta la fecha en los genes POLE y POLD1, evaluando su localización, patogenicidad, implicación clínica y perfil mutacional tumoral asociado. Ha sido recientemente publicado en la revista 'Modern Pathology'.
El estudio incluye el análisis de 360 tumores portadores de mutaciones somáticas en POLE y POLD1, así como de 250 individuos con mutaciones germinales en estos genes, pertenecientes a 70 familias descritas en la literatura científica. Los resultados confirman que las mutaciones somáticas en POLE se asocian principalmente a tumores de endometrio y, en menor proporción, a cánceres colorrectales, de ovario y gliomas.
Por otro lado, las mutaciones germinales en POLE y POLD1 se vinculan con un síndrome de predisposición hereditaria al cáncer, llamado PPAP, que conlleva un riesgo elevado de desarrollar poliposis y cáncer colorrectal, y en menor medida, cáncer de endometrio y otros tipos tumorales.
Los tumores derivados de estas alteraciones se caracterizan por una elevada carga mutacional, lo que permite clasificarlos como tumores hipermutados o ultramutados. Además, las mutaciones acumuladas presentan patrones específicos, conocidos como firmas mutacionales, que varían según el gen afectado.
El estudio también destaca que el tipo de mutación y el gen implicado influyen en parámetros clínicos clave como la edad de diagnóstico, la agresividad del tumor o la carga mutacional, lo que tiene implicaciones directas en el abordaje clínico.
Según Laura Valle, investigadora principal del IDIBELL y el ICO y autora sénior del trabajo, "estos resultados permiten avanzar en el conocimiento sobre los genes POLE y POLD1 y el impacto de sus mutaciones tanto en el contexto hereditario como en tumores esporádicos, donde causan la acumulación un número extremadamente elevado de mutaciones. Este fenómeno se asocia a mejor pronóstico y mayor sensibilidad a la inmunoterapia, por lo que es fundamental integrarlo en el diagnóstico y la toma de decisión terapéutica".
Los investigadores recalcan que este trabajo, financiado en su mayor parte por la Agencia Estatal de Investigación y el CIBERONC, representa un avance clave en oncología de precisión. Al incorporar el perfil genético específico de cada paciente o tumor, permite personalizar el seguimiento clínico, el consejo genético y las estrategias terapéuticas para abordar mejor cada caso, finalizan.
