Archivo - Células de cáncer - KOTO_FEJA/ ISTOCK - Archivo
MADRID, 13 Nov. (EUROPA PRESS) -
Muchos fármacos modernos contra el cáncer suelen dirigirse a una proteína o vía de señalización específica para tratar los tumores. Ahora, esta nueva investigación del Centro Oncológico Rogel de la Universidad de Michigan (EEUU) está adoptando un nuevo enfoque al interferir molecularmente en los mecanismos que impulsan el cáncer de próstata.
En estudios preclínicos, este nuevo enfoque demostró una mayor actividad antitumoral sin dañar las células sanas.
Este enfoque se centra en dos proteínas que actúan conjuntamente para activar genes que impulsan el crecimiento del cáncer de próstata. En lugar de bloquear su interacción, los investigadores las unieron mediante una molécula pequeña bifuncional especialmente diseñada, reprogramando así la red de interacciones entre las proteínas.
El resultado: una mayor actividad antitumoral que la obtenida con una combinación de inhibidores que actúan sobre ambas proteínas por separado, con menor toxicidad para las células normales.
"Nuestra molécula actúa como un soporte molecular, conectando estas dos proteínas que impulsan el cáncer en una configuración anormal que las atrapa en un estado inactivo", subraya el autor principal del estudio, Arul M. Chinnaiyan, director del Centro de Patología Traslacional de Michigan y profesor SP Hicks de Patología en Michigan Medicine, que publica su investigación en 'Nature'.
"Esto desactiva simultáneamente dos vías de señalización oncogénicas, lo que permite eliminar eficazmente las células tumorales sin dañar las células normales. Nuestros hallazgos preclínicos sugieren que este enfoque podría ofrecer una estrategia de tratamiento más eficaz para el cáncer de próstata", asegura Chinnaiyan.
Las dos proteínas son el receptor de andrógenos, o AR, y una proteína auxiliar llamada p300. Los investigadores denominan a este nuevo método DALTAC, acrónimo de quimeras de alteración de dominio.
Este trabajo se suma a un campo emergente conocido como proximidad químicamente inducida, que utiliza moléculas pequeñas para unir proteínas y modificar funciones celulares. Un enfoque emplea quimeras dirigidas a la proteólisis (PROTACs) para inducir la degradación de proteínas específicas. Otro enfoque se conoce como proximidad químicamente inducida transcripcional/epigenética (TCIP).
"Nuestras moléculas constan de dos inhibidores unidos por un enlace corto cuidadosamente diseñado. Al unir dos proteínas que impulsan el cáncer, alteran las interacciones naturales de estas proteínas", argumenta el autor principal del estudio, Shaomeng Wang, profesor de medicina interna, farmacología y química medicinal, y director del Centro de Innovación Terapéutica de Michigan.
"Nuestra molécula optimizada es aproximadamente 1.000 veces más potente en células tumorales que la combinación de inhibidores que actúan sobre estas proteínas por separado, sin afectar a las células normales que carecen de estas interacciones. También optimizamos las moléculas para mejorar su biodisponibilidad oral, un paso clave para el desarrollo de una píldora para pacientes", apunta Wang.
Los equipos evaluaron el método en líneas celulares de cáncer de próstata, modelos murinos y organoides tridimensionales derivados de células humanas. Las moléculas DALTAC resultaron ser considerablemente más potentes y eficaces para eliminar células tumorales que la combinación de inhibidores de AR y p300, mostrando además una marcada selectividad por las células tumorales frente a las células normales.
En modelos animales, el método produjo respuestas duraderas y fue eficaz contra tumores que se habían vuelto resistentes a los tratamientos convencionales.
"Estos son resultados preclínicos extraordinarios. Las respuestas duraderas sugieren una oportunidad para desarrollar un tratamiento más eficaz para el cáncer de próstata avanzado, incluido el cáncer de próstata resistente a la castración, si estos hallazgos se confirman en pacientes", incide Chinnaiyan.
"Nuestros equipos están trabajando en estrecha colaboración para identificar un fármaco candidato adecuado para ser probado en ensayos clínicos en humanos", matiza Wang.
Los investigadores creen que la reprogramación de las interacciones proteicas podría proporcionar una estrategia ampliamente aplicable para el desarrollo de fármacos, con posibles aplicaciones en cánceres más allá del cáncer de próstata y en proteínas distintas de AR y p300.
