El investigador Darren Fearon en las instalaciones XChem en el sincrotrón Diamond Light Source. - DIAMOND LIGHT SOURCE
MADRID 2 Oct. (EUROPA PRESS) -
Una investigación internacional, con participación del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), ha desarrollado una estrategia que integra cristalografía de alto rendimiento, herramientas computacionales, química automatizada y análisis biosífico para acelerar y reducir costes en el hallazgo de moléculas que puedan derivar en nuevos medicamentos.
En lugar de avanzar mediante ciclos largos y separados de diseño, síntesis y caracterización, el nuevo enfoque permite que estos procesos estén conectados y que los datos experimentales guíen continuamente el siguiente paso, según han detallado desde el CSIC.
La estrategia, publicada en 'Chemical Science', ha sido desarrollada en las instalaciones XChem del Sincrotrón Diamond Light Source, en Reino Unido, por un equipo multidisciplinar liderado por el investigador de la Universidad de Oxford Frank von Delft.
"Los resultados de esta investigación permiten abordar uno de los principales obstáculos del descubrimiento de fármacos basado en fragmentos: aprovechar eficientemente toda la información estructural contenida en los complejos entre las proteínas y los pequeños fragmentos, para guiar la creación del diseño basado en la estructura", ha explicado la investigadora del Instituto de Química Física Blas Cabrera (IQF) del CSIC María José Sánchez-Barrena.
Según ha detallado, la cristalografía de rayos X permite revelar con "gran precisión" dónde se une un pequeño fragmento a una proteína. Sin embargo, ha señalado que convertir esa información en moléculas más complejas y con actividad biológica requiere normalmente numerosos ciclos de diseño, síntesis y evaluación.
"La nueva estrategia conecta estos procesos, reduce el trabajo intensivo de diseño y síntesis, automatizando una parte importante de ellos, y genera moléculas de gran diversidad química con las que es posible llevar a cabo estudios de relación estructura-actividad", ha destacado.
APLICACIÓN A UNA PROTEÍNA ASOCIADA A TRASTORNOS NEUROLÓGICOS
Los investigadores han aplicado el enfoque a una proteína implicada en la regulación de procesos esenciales del sistema nervioso central y asociada a diferentes trastornos neurológicos.
Se trata del sensor neuronal de calcio 1 (NCS-1), que presenta una superficie de interacción particularmente compleja, capaz de reconocer diferentes proteínas diana implicadas en diversos procesos neuronales y patologías, lo que la convierte en una diana farmacológica especialmente exigente para el descubrimiento de moléculas capaces de modular interacciones proteína-proteína de manera selectiva.
A través de esta estrategia, se han encontrado moléculas candidatas a modular la interacción con receptores neuronales implicados en neurodegeneración. En particular, se ha encontrado un candidato para el restablecimiento de la actividad neuronal en Alzheimer.
250 COMPUESTOS SINTETIZADOS
Como parte del desarrollo de este enfoque, el equipo diseñó y sintetizó en un único ciclo experimental, de tres meses de duración, más de 250 compuestos químicamente diversos a partir de un amplio conjunto de fragmentos identificados mediante cristalografía.
Los compuestos se generaron mediante síntesis robótica de bajo coste y se evaluaron de forma rápida, incluso directamente a partir de las mezclas de reacción, reduciendo la necesidad de purificar individualmente cada molécula antes de determinar si podía unirse a la proteína.
Este proceso permitió explorar de manera rápida y eficiente regiones del espacio químico que difícilmente podrían abordarse mediante los procedimientos convencionales, permitiendo no solo confirmar qué moléculas se unían a la proteína, sino también determinar cómo era el modo de unión y qué regiones concretas de la proteína podían aprovecharse para modificar su función.
El carácter modular y escalable de la nueva estrategia permite ajustar el flujo de trabajo a distintas dianas y ampliar la exploración de moléculas más allá de las colecciones químicas disponibles comercialmente, acelerando el camino desde una primera interacción molecular hasta nuevas series de compuestos preparadas para su optimización como potenciales candidatos a fármaco.
