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MADRID, 21 Sep. (EUROPA PRESS) -
Un nuevo descubrimiento de los Institutos Gladstone y la Universidad de California en San Francisco (UCSF), ambos en Estados Unidos, revela cómo una proteína del SARS-CoV-2 reprograma las células inmunitarias para acelerar la propagación viral, y apunta a una nueva estrategia para la intervención terapéutica.
En los pacientes más graves de COVID-19, el virus SARS-CoV-2 no solo causa daños severos al infectar directamente las células de las vías respiratorias. El virus también puede desencadenar hiperinflamación, un ciclo en el que las propias células inmunitarias se infectan, dejan de combatir el virus y, en cambio, provocan altos niveles de inflamación en los pulmones.
Ahora, este nuevo trabajo, que se recoge en 'Science Advances', ha descubierto cómo una proteína del SARS-CoV-2 llamada ORF8 es responsable de secuestrar los macrófagos del sistema inmunitario y provocar este peligroso ciclo. El estudio también demuestra que bloquear la ORF8 reduce la inflamación y el daño pulmonar en ratones infectados con el SARS-CoV-2.
"Nuestros resultados revelan que ORF8 es un factor clave en la propagación del SARS-CoV-2 y en la grave inflamación pulmonar que provoca", expone Melanie Ott, directora del Instituto Gladstone de Enfermedades Infecciosas. "Al demostrar cómo esta proteína engaña a nuestras células inmunitarias, hemos descubierto una nueva y prometedora vía para desarrollar tratamientos que protejan los pulmones".
ORF8 SECUESTRA A LOS MACRÓFAGOS PARA FACILITAR LA INFECCIÓN
En el punto álgido de la pandemia de COVID-19 en 2020, Gladstone y los investigadores de la UCSF colaboraron para trazar un mapa de las interacciones entre las proteínas del SARS-CoV-2 y las proteínas humanas. Su objetivo era encontrar vulnerabilidades en el virus que pudieran ser explotadas con fármacos.
Entre otros muchos hallazgos, el estudio identificó la pequeña proteína ORF8, producida por el SARS-CoV-2, como un receptor inmunitario humano llamado IL-17RA. Investigaciones posteriores hallaron evidencia contradictoria sobre el papel de esta proteína en la enfermedad: en células pulmonares aisladas, la ORF8 parecía frenar la replicación viral, pero las variantes del SARS-CoV-2 que carecían de la proteína ORF8 tendían a causar una enfermedad más leve.
La nueva investigación se centró en el efecto de ORF8 sobre los macrófagos, células inmunitarias que desempeñan un papel activo en la respuesta del organismo a la COVID-19. El equipo de Ott descubrió que, al exponerse a ORF8, los macrófagos comienzan a producir más copias de ACE2, el receptor que utiliza el SARS-CoV-2 para entrar en las células. Con una mayor cantidad de ACE2 en su superficie, estos macrófagos se vuelven más vulnerables a la infección por el virus. Resulta que ORF8 actúa como una llave para infectar los macrófagos, no las células pulmonares.
Experimentos posteriores demostraron que los macrófagos expuestos a ORF8 e infectados con SARS-CoV-2 tenían mayor probabilidad de perder su capacidad para combatir el virus y, finalmente, morir, liberando una molécula de señalización inflamatoria durante el proceso. Esta molécula, a su vez, provocó una inflamación generalizada e hizo que las células pulmonares fueran más susceptibles a la infección.
"Nos sorprendió ver con qué eficacia ORF8 vuelve nuestras propias defensas inmunitarias en nuestra contra", agrega Yusuke Matsui, doctor en medicina e investigador científico del laboratorio de Ott, y primer autor del nuevo estudio. "ORF8 secuestra los macrófagos para potenciar la infección del tejido circundante".
ORF8 AUMENTA EL DAÑO Y LA FIBROSIS PULMONAR EN RATONES
De hecho, cuando los investigadores añadieron macrófagos a las células pulmonares, observaron que el virus portador de ORF8 se replicaba con mucha más eficacia que el virus que carecía de esta proteína. Además, los ratones infectados con el virus ORF8 mostraron mayor daño pulmonar y cicatrices que aquellos infectados con el virus que no presentaba dicha proteína.
Para los médicos, uno de los aspectos más difíciles del tratamiento de la COVID-19 grave es encontrar el equilibrio entre calmar el sistema inmunitario (para prevenir la hiperinflamación) y preservar su capacidad para combatir el virus. A menudo recurren a los esteroides, que pueden reducir la inflamación, pero impiden que el organismo elimine el SARS-CoV-2.
Los nuevos hallazgos apuntan hacia una forma más específica de tratar la hiperinflamación. Bloquear la interacción entre ORF8 e IL-17RA detiene el ciclo de infección, muerte e inflamación de los macrófagos que está en la raíz de este problema.
UN ANTICUERPO YA APROBADO REDUCE LA INFLAMACIÓN EN RATONES
Con este fin, los autores probaron brodalumab, un anticuerpo que bloquea la IL-17RA y que ya cuenta con la aprobación de la FDA para el tratamiento de la psoriasis. En ratones infectados con el virus portador de ORF8, un anticuerpo anti-IL17RA similar redujo la inflamación, los niveles virales y la fibrosis pulmonar. Se necesitan más estudios para determinar si esto podría ser beneficioso en humanos con COVID-19 grave.
Este estudio responde a una pregunta fundamental sobre cómo el SARS-CoV-2 desencadena una inflamación pulmonar tan intensa. "Al demostrar que esta proteína viral es el principal nexo entre el crecimiento viral y el daño tisular, hemos encontrado una diana clara para nuevos tratamientos. Bloquear esta vía podría brindarnos una forma eficaz de controlar la inflamación pulmonar y proteger a los pacientes contra futuras cepas virales", resume Ott.
