MADRID, 20 Jun. (EUROPA PRESS) -
La disrupción de un gen problemático en las células cerebrales puede revertir la patología de la enfermedad de Huntington y los síntomas motores en un modelo de ratón del trastorno neurológico hereditario, informan los autores de una nueva investigación, cuyos resultados se publican en 'Journal of Clinical Investigation'.
Los investigadores utilizaron la edición de genes CRISPR/Cas9, suministrada por un vector viral, para recortar parte de un gen que produce agregados de proteínas tóxicas en el cerebro de ratones de nueve meses de edad. Semanas después, donde se aplicó el vector, las proteínas agregadas casi habían desaparecido y las capacidades motrices de los ratones habían mejorado, aunque no al nivel de los ratones de control.
Los hallazgos abren una vía para tratar la enfermedad de Huntington, así como otras enfermedades neurodegenerativas hereditarias, aunque se necesitan más pruebas de seguridad y efectos a largo plazo, dice el autor principal Xiao-Jiang Li, distinguido profesor de genética humana en la Escuela de Medicina de la Universidad de Emory, en Druid Hills, Atlanta, Estados Unidos.
La enfermedad de Huntington es causada por un gen que codifica una proteína tóxica (huntingtina mutante o mHTT, por sus siglas en inglés) que hace que las células cerebrales mueran. Los síntomas suelen aparecer en la mitad de la vida e incluyen movimientos incontrolados, problemas de equilibrio, cambios de humor y declive cognitivo.
Destacada ampliamente por su potencial, la edición de genes CRISPR/Cas9 no se ha utilizado para tratar enfermedades neurodegenerativas en los seres humanos. Antes de su uso, deben abordarse varias preocupaciones, como la entrega efectiva y la seguridad de manipular con ADN las células cerebrales. Se informó en 2012 de un método similar de edición de genes en ratones, pero utilizando una tecnología diferente (nucleasas con dedos de zinc), para la enfermedad de Huntington.
Los ratones utilizados en este estudio tienen un gen mutante de la huntingtina humano que reemplaza uno de los genes de la huntingtina de ratón. En estos roedores, se pueden observar los problemas motores y la huntingtina agregada mutante alrededor de la edad de nueve meses.
DISMUNICIÓN DE LA HUNTINGTINA AGREGADA MUTANTE
Cuando se planificó la edición de genes, los científicos seleccionaron secuencias de guía que apuntaban tanto a la copia normal como a la copia del gen de la huntingtina que conducía la enfermedad. Este enfoque "no-alelo específico" no tendría que ser personalizado para el genoma del paciente, a diferencia de otras propuestas de edición de genes para la enfermedad de Huntington.
Los investigadores de Emory han demostrado previamente que los ratones de más de cuatro meses no necesitan el gen de la huntingtina para mantenerse sanos, lo que sugiere que las estrategias de tratamiento que apuntan a apagar ambas copias del gen en humanos adultos podrían ser seguras.
Han comenzado a realizarse estudios clínicos de este tipo de tratamientos, que probablemente requerirán la administración continua del fármaco silenciador de genes. En contraste, un tratamiento de edición de genes podría ser más duradero, si golpea suficientes células.
Para obtener enzimas guiadas por CRISPR/Cas9 en las células cerebrales, los investigadores aprovecharon un vehículo de terapia genética ampliamente utilizado basado en AAV (virus adeno-asociado). Los científicos inyectaron vectores virales portadores de CRISPR/Cas9 en la región estriada de los cerebros de ratones modelo de la enfermedad de Huntington a la edad de nueve meses. La región estriada es una zona del cerebro que controla el movimiento del cuerpo y la función motora.
Esto llevó a una "disminución dramática" en la huntingtina agregada mutante en el área estriada tres semanas más tarde. El estudio revela la capacidad de las células cerebrales de curarse si la fuente genética de las proteínas tóxicas se elimina, destacan los investigadores.
En comparación con los ratones control de Huntington, los inyectados con CRISPR/Cas9 mostraron mejoras significativas en las pruebas de control motor, equilibrio y fuerza de agarre, aunque no se recuperaron hasta el punto en que se desenvolvieron igual de bien que los ratones control.
Centrándose en las preocupaciones de seguridad genética, los investigadores mostraron que, en las células cerebrales, las mutaciones activadas por CRISPR/Cas9 ocurrieron predominantemente dentro del gen de la huntingtina y no en otros potenciales genes fuera del objetivo. Sin embargo, los efectos a largo plazo y la seguridad de inyectar AAV en el cerebro para expresar CRISPR/Cas9 deben seguir probándose rigurosamente antes de aplicar este enfoque a los pacientes, según Li.
