Consiguen eliminar el riesgo de enfermedad cardiaca al cortar el ADN

Edición genes
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Publicado 12/12/2018 7:59:35CET

MADRID, 12 Dic. (EUROPA PRESS) -

Durante la última década, hemos aprendido que miles de millones de personas tienen un espectro misterioso en su ADN que aumenta considerablemente su riesgo de enfermedades cardiovasculares que amenazan la vida, como ataques cardiacos, aneurismas o accidentes cerebrovasculares, independientemente de la dieta o el régimen médico que siguen.

Ahora, científicos del Instituto de Investigación Scripps, en La Jolla, California, Estados Unidos, han logrado un gran avance en la revelación de este misterio médico al cortar con precisión el ADN culpable del genoma, lo que previene las anomalías de las células de los vasos sanguíneos relacionadas con estas enfermedades devastadoras.

Sorprendentemente, también encontraron que esta región de ADN ampliamente prevalente pero poco conocida puede orquestar una red perversa de más de un tercio de todos los genes conocidos por aumentar el riesgo de enfermedad coronaria, abriendo la puerta a un nuevo conjunto de tratamientos de precisión dirigidos a las células de las paredes de los vasos sanguíneos.

En un artículo publicado este viernes en 'Cell', los investigadores informan que un gran bloque de ADN, conocido como el haplotipo de riesgo cardiovascular 9p21.3, genera anomalías en las células musculares lisas vasculares, las células en las paredes de los vasos sanguíneos que normalmente permiten que se expandan y se contraigan. Estas células también pueden funcionar mal y contribuir a la formación de placas que obstruyen los vasos sanguíneos, lo que lleva a ataques cardiacos y accidentes cerebrovasculares.

"Hemos sabido durante más de una década que el haplotipo 9p21.3 era el riesgo genético más influyente para los casos de enfermedad cardiovascular, lo que representa un 10-15 por ciento de casos asombrosamente grandes en Estados Unidos por año. Pero, hasta ahora hemos estado en la oscuridad sobre qué podría estar haciendo para causar esto", explica la autora principal del nuevo artículo, Kristin Baldwin, profesora en Scripps.

Y plantea: "Ahora, con pruebas sólidas que sugieren que el haplotipo 9p21.3 socava la estabilidad y la función de las células musculares vasculares, es posible que tengamos una nueva ruta abierta a intervenciones que podrían afectar a muchos millones de personas en todo el mundo".

En los últimos años, los estudios genómicos han descubierto una serie de riesgos predominantemente genéticos para las enfermedades cardiovasculares. El haplotipo 9p21.3 fue la primera región del genoma común vinculada con un mayor riesgo de enfermedad coronaria, una patología que daña los vasos sanguíneos que llevan la sangre al corazón, y también eleva las posibilidades de trastornos relacionados, como aneurismas y accidentes cerebrovasculares. Actualmente, es la causa genética de la enfermedad cardiovascular más impactante conocida en el mundo.

Aunque los investigadores sabían que el haplotipo estaba relacionado con un mayor riesgo de enfermedad, qué sucedía en los cuerpos de las personas seguía siendo una cuestión de especulación. Un obstáculo es que el haplotipo de riesgo de enfermedad se encuentra solo en humanos, con poca similitud con las regiones en ratones u otros animales de laboratorio. Otro desafío es que esta región no alberga ningún gen de codificación de proteínas tradicional, lo que dificulta predecir qué puede hacer.

IDENTIFICADO UN POTENCIAL REGULADOR MAESTRO CLAVE

Para superar los obstáculos, Baldwin y su equipo querían producir células de vasos sanguíneos humanos en un plato y luego analizarlos genéticamente mediante la edición del genoma. Recolectaron sangre de personas que tenían las versiones de alto riesgo o bajo riesgo del haplotipo y las reprogramaron en células madre pluripotentes inducidas. En esta etapa, las células podrían adaptarse genéticamente utilizando tijeras moleculares especializadas, denominadas nucleasas TALE, para eliminar las versiones benignas o que promueven el riesgo de este ADN de las células donantes afectadas y no afectadas.

Después, incentivaron a las células madre editadas para que se convirtieran en células musculares lisas vasculares (VSMC, por sus siglas en inglés) y las estudiaron en detalle utilizando perfiles genéticos de alta resolución y la bioingeniería. El equipo de investigación de Scripps descubrió que las células de individuos de alto riesgo mostraban un conjunto inusualmente amplio de anomalías, con células de riesgo que afectan a más de 3.000 genes, casi el 10 por ciento del catálogo total de genes humanos.

Los exámenes por ordenador de estos genes sugirieron que las células musculares podrían ser deficientes en funciones clave relacionadas con la enfermedad. Cuando el laboratorio del profesor Adam Engler, en la Universidad de California en San Diego (Estados Unidos), estudió esto, su equipo encontró que las VSMC maduras de alto riesgo eran débiles en comparación con las células de bajo riesgo, se contrajeron con mucha menos fuerza y ??eran menos capaces de aferrarse a su entorno que las células del músculo vascular de bajo riesgo.

A continuación, el grupo de Baldwin se preguntó si estos 3.000 o más genes podrían ayudar a desmitificar la influencia de alrededor de otros 100 genes recientemente vinculados al riesgo de enfermedad coronaria. Inesperadamente, las células de alto riesgo mostraron cambios en más de un tercio de estas (38), lo que sugiere que el haplotipo 9p21.3 interactúa de alguna manera con o incluso controla esta red de genes.

Profundizando más, el grupo identificó un potencial regulador maestro clave (ANRIL), que a su vez es miembro de una clase enigmática de genes que no producen proteínas, en lugar de generar moléculas genéticas llamadas ARN largos no codificantes. Notaron que las células de riesgo presentaban niveles más altos de varias formas cortas de ANRIL. Cuando agregaron estos ARN ANRIL cortos a células sanas, desarrollaron firmas clave de la enfermedad, lo que indica que estos ANRIL pueden ser conductores principales del cambio entre estados celulares sanos y promotores de la enfermedad en las células musculares vasculares.