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MADRID, 12 Jun. (EUROPA PRESS) -
El síndrome de Rett es un trastorno neurológico genético poco común que afecta principalmente a las niñas. Las niñas con síndrome de Rett suelen desarrollarse con normalidad durante la infancia, pero entre los 6 y los 18 meses de edad comienzan a perder habilidades como el habla, los movimientos intencionados y la interacción social.
"El síndrome de Rett está causado por mutaciones en un gen llamado MECP2, que desempeña un papel clave en la regulación de cómo se activan y desactivan otros genes en las células cerebrales", resume la doctora Huda Zoghbi, autora principal, profesora distinguida de Baylor, directora del Duncan NRI e investigadora del Instituto Médico Howard Hughes.
Para comprender mejor qué desencadena la aparición de los síntomas del síndrome de Rett, investigadores del Baylor College of Medicine y del Duncan Neurological Research Institute (Duncan NRI) del Texas Children's Hospital, ambos en Estados Unidos, analizaron con mayor detalle las células cerebrales de ratones que modelaban el síndrome de Rett antes de que aparecieran los síntomas.
Identificaron un conjunto de genes disfuncionales y tipos celulares específicos que son vulnerables a cambios genéticos en las primeras etapas. El estudio se publica en 'Science Advances'.
Las mutaciones provocan que el gen pierda su función, lo que afecta la regulación adecuada de miles de otros genes. "El gen MECP2 se encuentra en el cromosoma X", explica la doctora Ashley Anderson, coautora principal e investigadora postdoctoral en genética molecular y humana en el Laboratorio Zoghbi.
"Las células femeninas tienen dos cromosomas X, pero cada célula desactiva aleatoriamente uno de ellos, creando un entorno celular en mosaico, donde aproximadamente la mitad de las células cerebrales utilizan la versión sana de MECP2 (células MeCP2-positivas) y la otra mitad la versión mutada (células MeCP2-negativas). Sin embargo, los hombres solo tienen un cromosoma X, por lo que todas sus células presentan una mutación en el gen MECP2, lo que conlleva una enfermedad más grave en las primeras etapas de la vida".
"Lo que hace que el síndrome de Rett sea particularmente difícil de estudiar es que las células sanas y mutantes se influyen mutuamente de maneras que apenas estamos empezando a comprender", recalca Yan Li, coautora principal y estudiante de posgrado en el laboratorio de Zoghbi. "Al estudiar ratones hembra que presentan esta condición de mosaico, junto con ratones macho que solo portan la copia mutante, comenzamos a desentrañar esos efectos".
Los investigadores estudiaron el patrón de expresión génica o la actividad genética en células del hipocampo, la región cerebral implicada en el aprendizaje y la memoria, que se sabe que se ve afectada en las primeras etapas de la enfermedad. Un avance técnico clave en este estudio fue la separación física de las células MeCP2-positivas y MeCP2-negativas antes de su análisis, lo que permitió a los investigadores comparar por primera vez la actividad genética en células mutantes y sanas del mismo cerebro de una mujer con mosaicismo.
"Aplicamos dos técnicas moleculares para medir qué genes se activan o desactivan en estas células", explica Li. "La secuenciación masiva de ARN nos mostró la actividad genética en todo el tejido, mientras que la secuenciación de ARN de núcleo único nos permitió analizar la actividad genética en células individuales. El uso de ambas técnicas nos permitió tener una visión general y, al mismo tiempo, analizar con detalle tipos celulares específicos".
En ratones hembra, los cambios generales en la actividad genética parecían modestos al medirlos en todo el tejido cerebral. Sin embargo, al examinar células individuales, surgió un panorama muy diferente. "Descubrimos que los cambios importantes no eran evidentes en las mediciones globales porque ocurrían solo en ciertas células", detalla Li. "Por ejemplo, las células portadoras de la mutación Mecp2 mostraron fuertes alteraciones genéticas solo en tipos celulares específicos, que no detectamos al analizar una mezcla de células en estudios globales. Esto demuestra que, en afecciones con mosaicismo como el síndrome de Rett, el estudio de células individuales es esencial para comprender completamente la enfermedad".
"Descubrimos 12 genes que se alteraban de forma consistente en las etapas iniciales de la enfermedad y solo en las células mutantes de Mecp2", informa Anderson. "Estos genes se activaban o desactivaban de la misma manera, independientemente del sexo o la gravedad de la enfermedad. Proponemos que estos genes probablemente representan una 'firma central' temprana de la enfermedad. Muchos de estos genes están implicados en la comunicación entre las células cerebrales (sinapsis), lo que sugiere que las alteraciones en la forma en que las neuronas se conectan y se comunican podrían ser uno de los primeros pasos en el síndrome de Rett".
Si bien este estudio identificó una característica distintiva de la enfermedad en las células con deficiencia del gen Mecp2, también reveló que incluso las células sanas (con el gen Mecp2 normal) no están completamente exentas de la enfermedad en las mujeres. "Descubrimos que algunas células cerebrales con Mecp2 normal presentaban alteraciones en la actividad genética debido a la presencia de células defectuosas vecinas", explica Anderson. "Esto demuestra que las células pueden verse influenciadas por su entorno y ayuda a explicar por qué el síndrome de Rett puede causar una disfunción cerebral generalizada incluso cuando muchas células son genéticamente normales".
Un hallazgo sorprendente fue que un tipo de neurona llamada interneurona trilaminar, que no se había asociado previamente con el síndrome de Rett, presentaba alteraciones más pronunciadas que otros tipos de neuronas cuando el gen MeCP2 funcionaba mal. Estas células se conectan a través de múltiples capas del hipocampo, ayudando a coordinar la comunicación dentro del cerebro. Se necesitan más estudios para comprender mejor el papel de estas interneuronas en el síndrome de Rett.
"Comprender estos cambios tempranos y específicos de cada célula proporciona marcadores para monitorizar la eficacia de las intervenciones y también puntos de partida para comprender los circuitos cerebrales que impulsan las características del síndrome de Rett", expone Zoghbi. "Si los científicos logran identificar las primeras alteraciones moleculares o proteger los tipos celulares más vulnerables, podría ser posible ralentizar o prevenir la progresión del síndrome de Rett. Además, este trabajo aporta información valiosa para estudios de otras afecciones genéticas que implican mosaicismo o que afectan a poblaciones específicas de células cerebrales", finaliza.
