Archivo - Exploración de ondas cerebrales en laboratorio. Cerebro. - ISTOCK/ JANIECBROS - Archivo
MADRID, 11 Mar. (EUROPA PRESS) -
Una minirrevisión dirigida por la Universidad de Oslo (Noruega) y publicada en 'Genomic Psychiatry' sintetiza el panorama en rápida expansión de la investigación genética molecular sobre las epilepsias comunes, recopilando evidencia de estudios de asociación de todo el genoma, proyectos de secuenciación del exoma completo y modelos estadísticos avanzados para esclarecer la arquitectura poligénica que sustenta estos trastornos neurológicos heterogéneos.
La síntesis, dirigida por el doctor Olav B. Smeland, del Centro de Psiquiatría de Precisión del Hospital Universitario de Oslo y la Universidad de Oslo, ofrece un retrato detallado de un panorama genético mucho más complejo de lo que sugirieron los primeros estudios con gemelos.
La revisión rastrea el hilo conductor de la evidencia hasta los estudios de gemelos de la década de 1930, que demostraron por primera vez tasas de concordancia más altas para la epilepsia entre gemelos monocigóticos en comparación con gemelos dicigóticos. El estudio más grande de este tipo, que abarcó 47.626 pares de gemelos, encontró una concordancia del 28% en gemelos monocigóticos frente al 7% en gemelos dicigóticos. Pero las cifras divergen aún más cuando se examinan los subtipos de epilepsia por separado.
CUANDO LOS GENES CUENTAN HISTORIAS QUE AÚN NO ENTENDEMOS
Para la epilepsia generalizada genética, la concordancia monocigótica alcanzó el 77% y la concordancia dicigótica fue del 35%; para la epilepsia focal, esas cifras descendieron al 40% y al 3%, respectivamente. Esto plantea la duda de cómo pueden dos categorías amplias del mismo trastorno exhibir patrones de herencia tan profundamente diferentes.
La revisión describe cómo las variantes genéticas raras, aquellas con una frecuencia de alelos menor por debajo del 1%, también contribuyen al riesgo de epilepsia, aunque están presentes solo en una minoría de los casos. Un estudio que incluyó 13.420 casos de epilepsia demostró una mayor carga de variantes en el número de copias en todos los tipos comunes de epilepsia en comparación con los controles, siendo la epilepsia genética generalizada la que mostró la mayor carga.
Las deleciones recurrentes en el locus 15q13.3 surgieron como el factor de riesgo más importante para la epilepsia genética generalizada, con una razón de probabilidades de 36,04. De esta forma, se plantea si puede una sola deleción cromosómica tener tanto peso en una condición determinada por miles de variantes. La respuesta parece ser sí, pero solo para una pequeña fracción de pacientes.
Estudios de secuenciación del exoma completo han identificado variantes ultrarraras que truncan proteínas en genes que codifican componentes del complejo GATOR1, un regulador negativo de la vía mTORC1, como importantes contribuyentes al riesgo de epilepsia focal no adquirida. Lo que hace que estos hallazgos sean especialmente convincentes, como señalan los autores de la revisión, es la convergencia entre las señales de las variantes raras y comunes.
Genes como DEPDC5, NPRL3, SCN1A y SCN8A aparecen tanto en análisis de variantes raras como en estudios de asociación de variantes comunes, lo que apunta a vías biológicas compartidas que involucran la función de los canales iónicos, la excitabilidad sináptica y el equilibrio excitatorio-inhibitorio.
El mayor estudio de asociación genómica de epilepsias comunes realizado hasta la fecha, realizado por la Liga Internacional contra la Epilepsia con 29.944 casos y 52.538 controles, identificó 26 loci significativos a nivel genómico. La distribución fue sorprendentemente desigual.
Veintidós loci se asociaron con epilepsia genética generalizada en tan solo 7.407 casos, mientras que la epilepsia focal, a pesar de tener más del doble de casos (16.384), no arrojó asociaciones significativas a nivel genómico. Esta asimetría no se debe simplemente al tamaño de la muestra, argumentan los autores de la revisión, sino que refleja diferencias fundamentales en la arquitectura genética entre subtipos.
"La arquitectura genética de las epilepsias generalizadas ofrece una relación inusualmente favorable entre heredabilidad y poligenicidad. Nuestras proyecciones de potencia sugieren que un GWAS ligeramente mayor para la epilepsia genética generalizada podría capturar aproximadamente el 50% de su varianza genética común, lo que lo hace notablemente rentable en comparación con otros trastornos cerebrales complejos", apunta el doctor Olav B. Smeland, autor correspondiente e investigador del Centro de Psiquiatría de Precisión del Hospital Universitario de Oslo y la Universidad de Oslo.
Entre los 29 genes causales potenciales priorizados de esos 26 loci, diez son genes monogénicos de epilepsia establecidos, incluyendo subunidades de canales iónicos como SCN8A, SCN1A, CACNA1I y KCNN2, junto con los componentes del receptor de neurotransmisores GABRA2 y GRIK1.
Esta convergencia genética entre las formas monogénicas y poligénicas de epilepsia es quizás la perspectiva integradora más impactante de la revisión. Esto sugiere que las mismas vías biológicas transportan tráfico en ambas direcciones, desde mutaciones raras de alto impacto hasta la presión acumulada de miles de variantes comunes.
Asimismo, la revisión dedica gran atención a la pleiotropía genética, el fenómeno por el cual las variantes genéticas influyen en más de un fenotipo. La correlación genética a nivel de todo el genoma entre la epilepsia focal y la epilepsia generalizada genética es de 0,61, lo que indica que muchas variantes comunes aumentan conjuntamente el riesgo de padecer ambas. Sin embargo, las coincidencias se extienden mucho más allá de los subtipos de epilepsia. Tanto la epilepsia focal como la generalizada muestran correlaciones genéticas negativas moderadas con la capacidad cognitiva, lo que concuerda con el deterioro cognitivo bien documentado que se observa en pacientes con epilepsia.
La revisión también destaca un hallazgo menos intuitivo: aproximadamente entre el 30% y el 40% de las variantes comunes que contribuyen al riesgo de epilepsia se superponen con variantes que influyen en el grosor y la superficie corticales, a pesar de la ausencia de correlaciones genéticas significativas a nivel genómico entre estos fenotipos.
En el ámbito clínico, la revisión es cuidadosamente mesurada. Actualmente, las pruebas genéticas están establecidas para las epilepsias graves de inicio temprano o sindrómicas, donde la identificación de una variante patogénica puede orientar el tratamiento. Sin embargo, en el caso de las epilepsias comunes, con su herencia compleja y el hecho de que solo una minoría de los casos alberga variantes patogénicas raras de gran impacto, las pruebas genéticas rutinarias siguen siendo prematuras.
La revisión no elude las limitaciones. Los conjuntos de datos existentes son predominantemente europeos y provienen de un rango limitado de fuentes. El papel del mosaicismo somático en las epilepsias comunes permanece en gran parte inexplorado. La potencia estadística de los GWAS para la epilepsia focal es actualmente insuficiente para un análisis fiable de MiXeR, lo que deja una parte significativa del panorama de la epilepsia sin cartografiar.
Además, las categorías fenotípicas utilizadas en estudios genéticos a gran escala, como las agrupaciones amplias de la epilepsia focal o la epilepsia genética generalizada, podrían no captar la granularidad clínica necesaria para detectar señales genéticas específicas de cada subtipo.
De cara al futuro, la revisión prevé un futuro en el que la genética se integre con otras modalidades de datos, como variables clínicas y cognitivas, otros datos ómicos, historiales clínicos electrónicos, neuroimagen, electrofisiología y fenotipos de dispositivos de detección, para construir modelos de predicción verdaderamente multimodales. Los grandes biobancos con datos longitudinales, como el Biobanco del Reino Unido y el programa de Investigación All of Us, serán plataformas esenciales.
