MADRID, 27 Abr. (EUROPA PRESS) -
A pesar de la promesa de nuevos medicamentos que promueven la muerte de las células cancerosas en personas con leucemia mieloide aguda, las células leucémicas a menudo adoptan características que les permiten evadir los efectos de los medicamentos en un año. Ahora los investigadores han comprobado que una combinación de fármacos restablece la capacidad del principal tratamiento para señalar la muerte de las células del cáncer de sangre, según publican online en la revista 'Cancer Discovery'.
La nueva investigación realizada con muestras de tejido humano y modelos de ratón ha descubierto que la resistencia de las células leucémicas a un fármaco ampliamente prescrito llamado venetoclax se produce debido a un rápido aumento de la descomposición y el recambio de las mitocondrias, estructuras del interior de la célula que ayudan a potenciar sus funciones. Además de su papel en la producción de energía, las mitocondrias también indican a las células que deben morir en determinadas condiciones adversas.
Este proceso de "muerte celular programada" suele fallar en el cáncer. Las mitocondrias dañadas también pueden sufrir una forma de "autoalimentación" denominada mitofagia que les impide enviar "señales de muerte".
Dirigido por científicos del NYU Langone Health y su Centro Oncológico Perlmutter, el estudio, con la colaboración de Lymphoma Society y AstraZeneca, demostró que la mitofagia ayuda a las células leucémicas a eludir los efectos letales del venetoclax, un fármaco perteneciente a una clase de medicamentos conocidos como miméticos BH3.
Los investigadores descubrieron que los niveles de varios genes asociados a la mitofagia estaban aumentados en 20 muestras de pacientes con leucemia en comparación con los controles normales. El nivel de estos genes era incluso mayor en las muestras de pacientes leucémicos con resistencia a fármacos que en las de pacientes leucémicos que no la tenían. Especialmente notable fue el aumento de la expresión del gen de la Mitofusina-2 (MFN2), que codifica una proteína clave de la membrana mitocondrial externa.
Otros experimentos realizados con ratones a los que se había trasplantado médula ósea de pacientes con leucemia mieloide aguda demostraron que el fármaco cloroquina, un conocido inhibidor de la mitofagia, restablecía la capacidad del venetoclax para destruir las células cancerosas.
"Superar la resistencia a fármacos miméticos de BH3 como el venetoclax tiene una importancia clínica única, ya que estos medicamentos se utilizan a menudo para tratar a personas con leucemia mieloide aguda", afirma la coinvestigadora principal del estudio, la doctora Christina Glytsou, antigua investigadora postdoctoral de la Facultad de Medicina Grossman de la NYU y ahora profesora adjunta de la Universidad Rutgers.
"La leucemia mieloide aguda es notoriamente difícil de tratar, ya que menos de un tercio de los afectados viven más de cinco años después de su diagnóstico, por lo que es importante maximizar el impacto de las terapias existentes", explicael co-investigador principal del estudio Xufeng Chen, PhD, instructor en el Departamento de Patología de la NYU Grossman.
"Nuestros hallazgos preclínicos sugieren que la combinación de miméticos de BH3 como venetoclax con inhibidores de MFN2 o de mitofagia en general podría servir como terapia futura para la leucemia mieloide aguda, ya que los tratamientos farmacológicos actuales están estancados debido a la resistencia a los fármacos", añade el investigador principal del estudio, Iannis Aifantis.
Aifantis, catedrático Hermann M. Biggs y director del Departamento de Patología de la NYU Grossman y Perlmutter, afirma que el equipo de investigación tiene previsto diseñar un ensayo clínico para comprobar si la cloroquina, utilizada en combinación con venetoclax, previene la farmacorresistencia en personas con leucemia mieloide aguda.
En cuanto a otros resultados del estudio, los investigadores afirman que no sólo descubrieron que MFN2 era excesivamente activo en personas con enfermedad resistente a los fármacos, sino también que las células cancerosas expuestas a compuestos similares que inducen la muerte celular mostraban una duplicación de las tasas de mitofagia.
Pruebas adicionales en células cancerosas modificadas para carecer de MFN2 mostraron una mayor sensibilidad a fármacos similares al venetoclax en comparación con las células que tenían MFN2 funcional. El nuevo estudio y las investigaciones anteriores del equipo, que mostraban mitocondrias deformes en células leucémicas resistentes a los fármacos, confirmaron que el aumento de la mitofagia era el origen del problema.
La leucemia mieloide aguda, la forma más común de leucemia en adultos, se origina en las células de la médula ósea e implica la rápida acumulación de células sanguíneas anormales. Los tratamientos actuales incluyen quimioterapia y un número limitado de terapias farmacológicas dirigidas. También se ha recurrido al trasplante de médula ósea cuando fracasan otras opciones.
