Publicado 08/09/2020 12:01:05 +02:00CET

El CNIO logra inducir regresión en tumores de pulmón causados por el oncogén KRAS en ratones

El CNIO logra inducir regresión en tumores de pulmón causados por el oncogén KRAS en ratones
El CNIO logra inducir regresión en tumores de pulmón causados por el oncogén KRAS en ratones - CNIO

MADRID, 8 Sep. (EUROPA PRESS) -

Investigadores del Grupo de Oncología Experimental del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) han conseguido que un 25 por ciento de los tumores de pulmón inducidos por el oncogén KRAS remitan por completo en ratones tras la inactivación genética de CDK4 y RAF1, lo que abre la vía al desarrollo de futuros tratamientos.

En el trabajo, publicado en la revista 'PNAS', el equipo del CNIO ha explorado una aproximación que consiste en inactivar dos genes que forman parte de la ruta de señalización de KRAS, CDK4 y RAF1. "Y esta estrategia sí ha funcionado", ha comentado una de los autores principales del estudio, Mónica Musteanu.

Trabajando en modelos de ratón para cáncer de pulmón causado por una combinación de dos mutaciones, la activación del oncogén KRAS y la eliminación del gen supresor p53, dos de los genes mas frecuentemente mutados en el cáncer humano, han conseguido que el cien por cien de los tumores disminuyan su tamaño y que un cuarto de ellos remita completamente.

Además, los investigadores han confirmado en ratones sanos que esta estrategia terapéutica no compromete el funcionamiento normal del organismo. Aún así, como suele ocurrir en la clínica, un porcentaje de tumores fueron capaces de sobrevivir en ausencia de CDK4 y RAF1.

Sin embargo, los investigadores consiguieron identificar los mecanismos moleculares que desencadenaban esta resistencia y que impedían la remisión total: la activación de la ruta PI3K, esencial en cáncer, y el silenciamiento mediante la metilación de varios genes supresores tumorales.

"Ambos mecanismos pueden ser neutralizados terapéuticamente: por un lado, mediante inhibidores de PI3K, y por otro, desmetilando selectivamente los genes supresores tumorales para reactivar así su función", ha detallado la primera autora del trabajo, Laura de Esteban.

Para llevar a cabo este estudio, el equipo del CNIO empleó un modelo de ratón que reproduce fielmente la enfermedad humana, induciendo el tumor mediante la activación del oncogén KRAS y desactivando el supresor tumoral p53 para inducir tumores más agresivos, una combinación responsable de un alto porcentaje de los adenocarcinomas de pulmón humanos.

A continuación, una vez formado el tumor los genes son inactivados en el ratón de forma sistémica de la misma manera que un paciente recibiría el tratamiento tras el diagnóstico. Los hallazgos arrojan luz para favorecer el desarrollo de nuevos tratamientos contra los tumores con mutaciones en KRAS e indican la importancia de desarrollar inhibidores especialmente contra RAF1 ya que los inhibidores que se han desarrollado hasta ahora no han podido superar la fase I debido a su alta toxicidad.

Además, los autores también apuntan que otra línea a seguir investigando en el futuro sería el estudio de las vías de resistencia múltiple que puedan surgir después de la inactivación de las dianas terapéuticas.

El trabajo ha sido financiado por el Ministerio de Ciencia e Innovación, el Instituto de Salud Carlos III, el Consejo Europeo de Investigación (ERC), la Comunidad Autónoma de Madrid, la National Natural Science Foundation of China, la Fundación AXA y el Ministerio de Educación.

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