MADRID 13 Oct. (EUROPA PRESS) -
Una nueva investigación de la Universidad de Chicago (Estados Unidos) ha identificado una vía de señalización alternativa en el cerebro de ratones que alivia el dolor, incluso en animales que han desarrollado tolerancia a los opioides.
El estudio, publicado en la revista 'Neuron', también demostró que el alivio del dolor por esta vía no inducía tolerancia, no creaba síntomas de abstinencia tras la interrupción del tratamiento y no activaba los sistemas de recompensa, lo que limitaba el riesgo de adicción y la convertía en una vía viable para desarrollar un alivio eficaz del dolor sin opiáceos.
La epidemia de opiáceos en Estados Unidos se ha cobrado un precio incalculable en personas y comunidades, creando una necesidad urgente de analgésicos alternativos. La búsqueda de tratamientos no opiáceos es crucial, no sólo para mitigar los riesgos de adicción y sobredosis, sino también para desarrollar herramientas de tratamiento del dolor que sigan siendo eficaces sin inducir tolerancia y otros efectos secundarios desafiantes en los pacientes.
"Existen múltiples categorías de tratamientos no opioides, pero la mala noticia es que actualmente no hay nada comparable a los opioides en cuanto al nivel de alivio del dolor --señala Daniel McGehee, doctor, catedrático de Anestesia y Cuidados Críticos de la UChicago y autor principal del nuevo estudio--. Cualquier alternativa es una opción bienvenida, y aquí hemos encontrado circuitos de control del dolor que pueden producir un alivio similar al que vemos con la actividad de los opioides, sin los inconvenientes".
El gris periacueductal ventrolateral (vlPAG) es una zona del cerebro que sirve de importante encrucijada de los sistemas que controlan el dolor.
Investigaciones anteriores han demostrado que la estimulación eléctrica y los tratamientos farmacológicos dirigidos a esta región pueden aliviar el dolor, aunque los circuitos no opioides que alteran el dolor mediante cambios en la actividad de esta parte del cerebro están menos estudiados. En uno de estos circuitos interviene el neurotransmisor acetilcolina, que afecta a la actividad en múltiples partes del cerebro.
Atacar los receptores de acetilcolina puede modificar las respuestas al dolor, pero no se habían explorado los mecanismos por los que la acetilcolina producida de forma natural regula los circuitos de control del dolor en el vIPAG.
McGehee y Shivang Sullere, antiguo estudiante de postgrado del Comité de Neurobiología de la UChicago, ahora becario postdoctoral de la Facultad de Medicina de Harvard y primer autor del nuevo estudio, investigaron la dinámica de liberación de acetilcolina en esta zona del cerebro en diversos estados de dolor, como inflamación, neuropatía crónica o dolor agudo.
El laboratorio de McGehee publicó un artículo en 2017 en el que se mostraba que dirigirse a un receptor de acetilcolina en el vIPAG llamado alfa-7 producía un efecto analgésico. Cabría esperar que el cuerpo se aprovechara de ello y liberara más acetilcolina en un escenario doloroso, pero, en cambio, los investigadores observaron el efecto contrario: se suprimía. El equipo se propuso entonces entender cómo y por qué ocurría esto.
El receptor alfa-7 suele ser un receptor excitador, lo que significa que genera más actividad en el sistema nervioso. Pero cuando los investigadores inyectaron en los ratones un fármaco que estimula el alfa-7, el estado de excitación inicial de las células dio paso rápidamente a un prolongado estado de quietud, produciendo un efecto analgésico que duró varias horas.
"Fue un resultado enorme y extremadamente inesperado --asegura McGehee--. La inhibición persistente no estaba en absoluto en nuestro radar. Para mí siempre fue un enigma, pero vimos que hay un reclutamiento de otra vía de señalización que está alterando la función de los canales de potasio y provocando el cierre de estas células".
Cuando el equipo probó los efectos de potenciar la acetilcolina en ratones con tolerancia a los opioides, observó los mismos efectos analgésicos duraderos. Esto se debe a que el receptor de acetilcolina forma parte de una vía distinta a la utilizada por los opioides: ambos funcionan de forma independiente y, si se desarrolla tolerancia en los circuitos opioides, los efectos de la acetilcolina no se ven alterados.
Los animales tampoco mostraron signos de dependencia o preferencia por los entornos en los que recibían el fármaco que estimulaba más la acetilcolina en ausencia de dolor, lo cual es una buena señal de que no tiene propiedades adictivas.
Otros experimentos de imagen mostraron también que los niveles más altos de actividad en las células que expresan alfa-7 se correlacionaban con niveles más altos de dolor experimentado por los animales: cuando se suprimían esas mismas células, también se reducía el dolor.
"Estas células no sólo alivian el dolor, sino que también reflejan con precisión el estado de dolor del organismo. Mediante métodos de imagen, podemos monitorizar de forma reproducible estas neuronas y la acetilcolina en el vlPAG. Esto nos proporciona un valioso biomarcador del estado de dolor de un organismo", afirma Sullere.
"Esta función inexplorada de la acetilcolina también apunta a su posible implicación en los procesos de sensibilización central que contribuyen al desarrollo del dolor crónico --prosigue--. Modificar la señalización de la acetilcolina brinda la oportunidad de aliviar el dolor y prevenir el establecimiento del estado de dolor crónico".
Los resultados de este trabajo apuntan a múltiples oportunidades para desarrollar nuevos fármacos analgésicos, ya sea estimulando la liberación de acetilcolina o dirigiéndose a los receptores alfa-7. Según McGehee, los medicamentos dirigidos a estos receptores se han probado para múltiples enfermedades, pero aún no como analgésicos.
"Se trata de una diana potencialmente valiosa para el desarrollo de nuevos analgésicos --subraya--. Vemos que la inhibición de estas células es importante en términos de control del dolor, y es un mecanismo muy profundo que funciona maravillosamente y en un grado similar a lo que vemos con los opioides".
