Científicos españoles descubren el motivo del fracaso de ciertos compuestos antitumorales

Piero Crespo y Berta Casar
Piero Crespo y Berta Casar - UNIVERSIDAD DE CANTABRIA
Publicado: viernes, 17 febrero 2023 14:34

Alumbran el mecanismo para hacerlos más efectivos

SANTANDER, 17 Feb. (EUROPA PRESS) -

Un equipo de investigación internacional dirigido por los científicos cántabros Piero Crespo, Profesor de Investigación del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) y director del Instituto de Biomedicina y Biotecnología de Cantabria (IBBTEC), y Berta Casar, Investigadora Distinguida del CSIC, han descubierto la razón del fracaso de una familia de compuestos antitumorales, originalmente concebidos como muy prometedores y han alumbrado el mecanismo para hacerlos más efectivos.

Así lo ha informado este viernes la Universidad de Cantabria (UC), que ha indicado que el trabajo se ha realizado en colaboración con grupos del Centro de Investigación del Cáncer (CSIC-Universidad de Salamanca); la Universidad de Edimburgo (Reino Unido) y los Institutos Nacionales de la Salud (NIH) USA.

El descubrimiento ha sido dado a conocer a la comunidad científica mundial mediante su publicación en la exigente revista científica Science Advances.

Aproximadamente el 30% de los tumores humanos portan mutaciones en algún componente de la ruta bioquímica RAS-ERK. Esta ruta está constituida por cuatro proteínas --RAS, RAF, MEK y ERK-- que se activan una a otra, secuencial y sucesivamente, acoplando una cadena de transmisión a través de la cual se ponen en funcionamiento los mecanismos necesarios para la proliferación celular. En las células tumorales, mutaciones en alguna de estas proteínas hacen que dicha cadena de transmisión esté activada de forma aberrante, constantemente, por lo que las células proliferan descontroladamente.

La importancia de esta ruta en la carcinogénesis es tal que en los últimos 25 años las grandes compañías farmacéuticas han invertido miles de millones de dólares en diseñar compuestos mediante los cuales se pueda atajar la señalización descontrolada a través de la misma.

Fruto de este esfuerzo, hoy en día los componentes de esta ruta constituyen prometedoras dianas moleculares hacia las que se dirigen varios fármacos antitumorales, utilizados exitosamente en la clínica para el tratamiento de tumores como el cáncer de pulmón, el cáncer colorectal y el melanoma.

La trasmisión de señales a través de la ruta RAS-ERK se optimiza mediante la participación de "proteínas de armazón", encargadas de ensamblar a los cuatro componentes adecuadamente.

Hace unas décadas se descubrió que ratones deficientes en una de estas proteínas, denominada KSR, eran extremadamente resistentes a desarrollar tumores, lo que planteaba la hipótesis de que inhibir la actividad de KSR podría suponer una estrategia válida como terapia antitumoral. En este sentido, en 2015 apareció una molécula, APS 2-79, que bloqueaba la actividad de KSR a nivel de su interacción con MEK. Sin embargo, su efecto antitumoral resultó muy decepcionante, por lo que no se continuó con su desarrollo clínico.

En el trabajo publicado en Science Advances, los doctores Crespo y Casar desvelan la razón de este fracaso: en las células existen varios tipos de proteínas armazón, y en las células tumorales, una de éstas, denominada IQGAP1, se une a KSR. Debido a esta interacción, MEK unida a IQGAP1 puede activar a ERK unida a KSR. IQGAP1 sirve así como "puente" molecular a través del cual se evita el efecto inhibitorio de APS 2-79.

"Así IQGAP1 actuaría como empalme, restableciendo el flujo de señales a través de KSR". De acuerdo con esto, Crespo y Casar han demostrado que en células de melanoma desprovistas de IQGAP1 el efecto antitumoral de APS 2-79 se ve incrementado muy considerablemente.

"KSR sigue siendo una diana terapéutica muy prometedora", argumentan los investigadores, que indican que la razón del fracaso de APS 2-79 es que su mecanismo de acción no es el adecuado para bloquear eficazmente la actividad de KSR. "Hay que impedir su interacción con ERK, únicamente así se evitarán procesos de empalme molecular". En este sentido, Crespo y Casar ya están en busca de tales tipos de inhibidores.