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MADRID, 5 Mar. (EUROPA PRESS) -
Ciertos cambios genéticos en las células influyen en el riesgo de enfermedades y otros rasgos de salud humana, tal y como afirman investigadores del Laboratorio Jackson (JAX), el Instituto Broad y la Universidad de Yale (todos en Estados Unidos) en un nuevo artículo de 'Nature'.
Al analizar regiones de ADN previamente asociadas con enfermedades, el trabajo ha creado mapas de alta resolución de la actividad de las variantes del ADN, lo que ayuda a identificar con precisión los cambios que determinan la presión arterial, los niveles de colesterol, la glucemia y otros rasgos humanos complejos.
El estudio aborda un reto de larga data en la genética humana. Los científicos saben desde hace años que ciertas regiones del genoma, que a menudo abarcan de decenas de miles a millones de letras de ADN, están asociadas con enfermedades. Sin embargo, dado que estas regiones suelen contener numerosas variantes que podrían impulsar dichas asociaciones, realizar los experimentos necesarios para determinar qué cambios específicos del ADN son realmente importantes ha sido difícil y ha requerido mucho tiempo.
La solución fue la escala. Utilizando un método capaz de analizar miles de variantes de este tipo simultáneamente, el equipo analizó más de 220.000 cambios de ADN previamente identificados en cinco tipos celulares diferentes. De esta forma, resolvieron aproximadamente el 20% de estas regiones del genoma, revelando nuevos conocimientos sobre la función de estas variantes, lo que a su vez puede ayudar a mejorar la predicción del riesgo y orientar el desarrollo de nuevas terapias.
ASÍ ACTÚAN LOS PEQUEÑOS CAMBIOS DEL ADN
"Durante casi dos décadas, los estudios genéticos han identificado en qué partes del genoma debemos buscar el riesgo de enfermedad, pero no qué cambios específicos del ADN son responsables", aclara Ryan Tewhey, genetista y profesor asociado que dirigió el equipo en JAX. "Nuestro estudio ayuda a cerrar esta brecha al trabajar a la escala necesaria para identificar con precisión los cambios específicos del ADN que importan en miles de regiones a la vez, en lugar de hacerlo individualmente".
Tewhey explica que, antes, establecer estas conexiones era como buscar una sola errata en una sola página de un libro enorme. Este enfoque experimental es similar a la lectura rápida: escanear miles de páginas a la vez y marcar las letras exactas que cambian de significado, acelerando drásticamente el descubrimiento genético.
"Lo que me entusiasma es que esto conecta la asociación con la biología", comenta Layla Siraj, primera autora del estudio, que dirigió mientras trabajaba en el Laboratorio Lander del Instituto Broad y ahora realiza su residencia en obstetricia y ginecología en la Universidad de Columbia/Presbiteriana de Nueva York. "Al descubrir los patrones que subyacen a cómo los cambios de una sola letra afectan la regulación genética, podemos empezar a conectar mecánicamente el riesgo genético con las vías a las que podrían dirigirse las terapias".
La mayoría de los cambios en el ADN relacionados con enfermedades comunes, como las cardiopatías y la diabetes tipo 2, no se producen en los genes mismos (que solo constituyen alrededor del 2% del genoma), sino en las vastas extensiones de ADN no codificante, donde existen elementos reguladores que controlan cuándo, dónde y con qué intensidad se expresan nuestros genes. Estudios genéticos realizados durante las últimas dos décadas han identificado millones de estas variantes no codificantes relacionadas con enfermedades en todo el genoma. El reto ha sido identificar cuáles de los numerosos cambios de una sola letra en estas regiones reguladoras del ADN afectan la actividad genética, ajustando la producción de proteínas y, a su vez, influyendo en el riesgo de enfermedad.
Para afrontar este reto, los investigadores emplearon una tecnología denominada ensayo de reporteros masivamente paralelos, que les permitió analizar simultáneamente los efectos de más de 220.000 variantes de ADN de una sola letra en diferentes tipos celulares, como células cerebrales, hepáticas y sanguíneas. Cada fragmento de ADN se emparejó con una etiqueta molecular, o reportero, que pudieron medir directamente para determinar si una variante aumentaba, disminuía o no tenía efecto en la actividad genética; un paso importante para comprender cómo los cambios regulatorios del ADN pueden afectar la salud.
Los resultados revelaron más de 13.000 variantes de una sola letra que influyen en la intensidad de la expresión de un gen. Si bien la mayoría actúa de forma independiente, el equipo descubrió que alrededor del 11% se comportó de forma diferente a lo esperado al combinarse con una variante cercana. Este sorprendente resultado sugiere que cierto riesgo genético de enfermedad depende de combinaciones específicas de variantes cuyo total es mayor que la suma de sus partes.
Estos hallazgos revelaron posibles vínculos con la salud humana. En algunos casos, pares de variantes se asociaron con actividad genética relacionada con niveles más bajos de colesterol LDL (colesterol malo). Otras combinaciones parecen afectar a un gen asociado con la presión arterial. El equipo también identificó dos variantes cerca del gen ESS2 (asociadas con trastornos del desarrollo), cuyo efecto combinado sobre la expresión génica fue mayor de lo esperado con cada variante por separado.
En otro ejemplo, los investigadores identificaron una única variante asociada con el control de la glucemia a largo plazo, descubierta en personas de ascendencia europea. Basándose en su comportamiento molecular, predijeron que variantes similares, pero poco estudiadas hasta entonces, presentes predominantemente en personas de ascendencia africana, mostrarían una asociación similar. Un análisis posterior confirmó esta predicción, lo que subraya la importancia de comprender los mecanismos genéticos en diversas poblaciones.
Si bien el estudio identificó las variantes de ADN que regulan genes codificadores de proteínas específicas en el cerebro, el hígado y las células sanguíneas, se necesitarán experimentos adicionales para determinar cómo dichas variantes influyen en última instancia en los rasgos y el riesgo de enfermedad. Dada la gran cantidad de tejidos del cuerpo y los miles de tipos celulares distintos, la activación o desactivación de genes en un solo tipo celular es solo una pieza de un rompecabezas mucho más amplio que determina los resultados de salud. Además, millones de variantes genéticas aún no se han probado. Aun así, los investigadores afirman que los hallazgos ya pueden comenzar a fortalecer la forma en que los científicos estudian la variación genética y cómo esta influye en los rasgos de salud.
"Estos hallazgos no se limitan a explicar las asociaciones conocidas con enfermedades. Proporcionan datos de entrenamiento para construir modelos predictivos de los efectos de variantes que aún no hemos estudiado o que permanecen sin descubrir", incide Tewhey. En conjunto, estos avances apuntan a un futuro en el que el riesgo genético se pueda predecir con mayor precisión y en el que se puedan diseñar terapias que actúen solo en los tejidos donde más se necesitan.
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