Archivo - Cerebro. - GETTY IMAGES/ISTOCKPHOTO / PRACHA - Archivo
MADRID, 29 Oct. (EUROPA PRESS) -
Una nueva investigación de la Facultad de Medicina de Harvard y el Hospital Infantil de Boston de Estados Unidos señala que durante el desarrollo fetal, el cerebro humano genera un exceso de neuronas, la mayoría de las cuales se eliminan poco antes y después del nacimiento. Tal y como se publica en 'Nature' este es un mecanismo crítico de control de calidad.
El trabajo revela que revela que las neuronas con múltiples variantes en el número de copias (duplicaciones o deleciones anormales de segmentos de ADN) son sorprendentemente comunes en el cerebro en desarrollo. Estas variantes pueden afectar la función cerebral y contribuir a trastornos neuropsiquiátricos, como el autismo, la esquizofrenia, la epilepsia y la discapacidad intelectual. Pero la investigación también muestra que la gran mayoría de estas neuronas defectuosas se eliminan selectivamente, probablemente porque las alteraciones genómicas interrumpen su capacidad para formar sinapsis.
"Entre el 13 y el 46% de las neuronas en el cerebro en desarrollo están plagadas de variantes en el número de copias, pero parece existir un mecanismo mediante el cual estas neuronas anormales se eliminan alrededor del momento del nacimiento", comenta el coautor principal Peter Park, profesor de informática biomédica en el Instituto Blavatnik de la Facultad de Medicina de Harvard (HMS).
Los hallazgos revelan un proceso importante en el cerebro en desarrollo y podrían conducir a una mejor comprensión del autismo y otros trastornos en los que el desarrollo neuronal falla.
"El cerebro selecciona la integridad genómica", agrega Diane Shao, coautora principal e instructora de neurología de la Facultad de Medicina de Harvard en el Hospital Infantil de Boston. "Si ese sistema de control de calidad se ve alterado, podría ser parte de lo que falla en trastornos del neurodesarrollo como el autismo. Comprender el mecanismo podría, en última instancia, indicarnos qué buscar y, tal vez, qué proteger".
Para comprender la prevalencia de las variantes del número de copias en los cerebros humanos en desarrollo, los investigadores necesitaban secuenciar los genomas de miles de neuronas individuales, un proceso prohibitivamente caro.
Los investigadores diseñaron una nueva metodología de menor costo que les permitió secuenciar ligeramente los genomas de neuronas individuales, de forma similar a tomar una fotografía de baja resolución. Aplicaron este método a 1.526 neuronas de 16 individuos y, posteriormente, validaron sus resultados mediante una secuenciación más profunda de 831 neuronas de 12 individuos. Todas las muestras procedían de bancos de tejidos financiados por los Institutos Nacionales de Salud y otras organizaciones.
Yifan Zhao, coautor principal del estudio y estudiante de doctorado en el laboratorio de Park en aquel momento, desarrolló métodos computacionales para interpretar los datos e identificar variantes del número de copias dentro de cada genoma.
"Hace tiempo que sabemos que las alteraciones en el número de copias son importantes en los trastornos cerebrales, pero no contábamos con una buena manera de estudiarlas a gran escala en neuronas individuales", explica Park. "Ahora podemos observar estas alteraciones neurona por neurona, localizar su ubicación en el genoma y comparar su frecuencia desde antes del nacimiento hasta la vejez".
Los investigadores descubrieron que un promedio del 25,9% (y en algunos casos casi la mitad) de las neuronas en la corteza prenatal presentaban variantes generalizadas en el número de copias, pero este porcentaje disminuyó rápidamente hasta un promedio del 6,2% después del nacimiento.
"No estábamos preparados para la frecuencia con la que se presentaban estas anomalías en las primeras etapas del desarrollo. Pero tiene sentido si consideramos lo que sabemos sobre la formación de neuronas en exceso y la literatura sobre la fecundación in vitro", aporta Christopher Walsh, coautor principal y profesor Bullard de Pediatría y Neurología de la Facultad de Medicina de Harvard en el Hospital Infantil de Boston.
Durante la última década, las clínicas de fecundación in vitro han descubierto que los embriones en etapas tempranas presentan tasas muy elevadas de células con genomas anormales, pero la gran mayoría se desarrolla hasta convertirse en niños sanos, explica Walsh.
Los investigadores también confirmaron hallazgos anteriores que indicaban que las neuronas defectuosas continúan eliminándose a lo largo de la edad adulta, aunque a un ritmo mucho más lento. El equipo analizó con mayor detalle cómo se eliminaban las neuronas anómalas, secuenciando tanto el ADN como el ARN de 44.861 células individuales para identificar posibles vías implicadas en el proceso. Descubrieron que las neuronas con variantes generalizadas del número de copias también presentaban una expresión anómala de genes implicados en la creación y el mantenimiento de las sinapsis, es decir, las conexiones con otras neuronas.
Investigaciones previas han demostrado que las neuronas compiten por las sinapsis y que aquellas que no logran establecer estas conexiones cruciales durante el desarrollo suelen morir. Los hallazgos sugieren que las neuronas con demasiadas variantes en el número de copias no pueden competir con la misma eficacia.
"Esta competencia por las sinapsis se ha descrito durante años, pero sin el beneficio de una comprensión genómica. No nos habíamos dado cuenta de que esta lucha por la supervivencia (esta competencia darwiniana) era el mecanismo de control de calidad de la naturaleza en el cerebro", incide Walsh, quien también es investigador del Instituto Médico Howard Hughes.
Si bien las neuronas más anómalas parecen eliminarse en las primeras etapas del desarrollo, la investigación muestra que cierta variación persiste hasta la edad adulta, incluso en cerebros sanos. Los investigadores aún desconocen si esta diversidad es simplemente un subproducto accidental del desarrollo o si aporta algo útil, pero es uno de los muchos aspectos que pretenden explorar.
Actualmente, se está investigando si este proceso de eliminación neuronal difiere en los cerebros en desarrollo de personas con autismo y otros trastornos del neurodesarrollo. El autismo ya se ha relacionado con una poda sináptica desregulada (la eliminación de conexiones neuronales débiles o no utilizadas).
Walsh y sus colaboradores también están investigando si este proceso influye en la muerte de las neuronas que se produce en los trastornos neurodegenerativos de aparición en la edad adulta, como la enfermedad de Alzheimer.
"Creemos que muchas enfermedades diferentes pueden presentar anomalías en este proceso", finaliza Walsh. "Esto ha abierto un universo completamente nuevo de cosas en las que pensar".
