MADRID, 20 Dic. (EUROPA PRESS) -
Científicos de la Facultad de Medicina de la Universidad de Carolina del Norte (Estados Unidos) han descubierto que atacar las proteínas clave que controlan la respuesta de las células T al estrés podría ayudar a desarrollar inmunoterapias más potentes contra el cáncer.
La gran esperanza de la inmunoterapia contra el cáncer es reforzar nuestras propias células inmunitarias de formas específicas para evitar que las células cancerosas eludan nuestro sistema inmunitario. Aunque se ha avanzado mucho, la inmunoterapia no siempre funciona bien.
Este estudio, publicado en la revista científica 'Cancer Research', muestra en detalle cómo la respuesta de estrés de las células T puede provocar su incapacidad para frenar el crecimiento tumoral.
El grupo de investigación descubrió que las células T expuestas al entorno de los cánceres sólidos experimentan una respuesta natural al estrés que desactiva su función, limitando la capacidad de las células T para eliminar tumores.
Al manipular varias proteínas de la vía de respuesta al estrés dentro de las células T, el equipo demostró que era posible superar la respuesta intrínseca al estrés de las células T para permitir que el sistema inmunitario frustrara el crecimiento del cáncer.
En el centro de esta investigación se encuentra una proteína llamada PKR ER-like kinase (PERK), que es un importante sensor de estrés para todos los tipos de células, incluidas las células T, pero que no se ha estudiado en profundidad en el contexto de la inmunidad.
Es decir, cuando una célula T se encuentra bajo coacción (como cuando se enfrenta al entorno hostil creado por las células cancerosas) es PERK la que responde al estrés de una forma que hace que las células dejen de secretar proteínas en un esfuerzo por ayudar a la célula a sobrevivir.
"Detener la traducción de proteínas es una medida de protección en la mayoría de las células y forma parte del brazo agudo de la respuesta al estrés de las células T. Todo en la literatura científica indica que el brazo agudo de la respuesta al estrés mediada por PERK tiene como objetivo proteger a las células en entornos hostiles", ha explicado Jessica Thaxton, autora principal del trabajo.
Pero el grupo de investigación planteó la hipótesis de que, en el contexto de la supresión tumoral, esta respuesta natural de estrés de las células T sería perjudicial para una inmunoterapia tumoral eficaz.
"Las células T se encuentran entre las más secretoras del organismo y producen aproximadamente 800.000 proteínas por minuto en estados de activación contra invasores extraños. Para que la inmunoterapia sea eficaz, las células T tienen que segregar cosas como citocinas citotóxicas para eliminar las células tumorales", ha detallado la investigadora.
Thaxton postuló que la respuesta PERK podría estar deteniendo la secreción de proteínas de una manera que hizo que las células T fueran menos efectivas para combatir los tumores.
En 2019, su laboratorio creó células T desprovistas de PERK y transfundió estas células a huéspedes portadores de tumores y descubrió que las células T incapaces de experimentar la respuesta al estrés a través de PERK eran muy buenas para controlar el crecimiento tumoral.
Utilizando modelos animales, el grupo también demostró que la eficacia de las inmunoterapias utilizadas clínicamente podía aumentarse añadiendo la inhibición de PERK, lo que demuestra aún más que PERK perjudica la eficacia de la inmunoterapia.
Esto llevó a su grupo a realizar experimentos para determinar si la propia PERK era responsable de un control deficiente de los tumores de células T o si otros actores de la vía de señalización iniciada por PERK podían ser responsables de la inhibición de la secreción de proteínas en las células T, ya que las proteínas del interior de las células operan a través de una complicada cascada de interacciones.
El laboratorio de Thaxton descubrió que cuando se activa PERK, la modificación de una molécula llamada p-eIF2 alfa es responsable de que la célula T detenga momentáneamente la síntesis de proteínas durante la respuesta al estrés. Cuando el laboratorio de Thaxton forzó a p-eIF2 alfa a cesar su función natural, las células T continuaron con la síntesis proteica y pudieron seguir controlando el crecimiento tumoral en ratones.
"Este trabajo forma parte de nuestra búsqueda para diseccionar el eje PERK y comprender el papel que desempeña este sensor de estrés en la orquestación de la función de las células T en el cáncer. Nuestro objetivo es discernir las dianas terapéuticas más potentes dentro de la cascada PERK para desarrollar vías únicas que mejoren la eficacia de la inmunoterapia", ha afirmado Thaxton.
La investigación demuestra que es muy posible modificar genética o farmacológicamente las células T para mejorar su capacidad de combatir las células tumorales cancerosas. Este trabajo también muestra la importancia de estudiar la biología celular básica y la bioenergética de las células en primera línea de la terapéutica del cáncer.
"Creemos que es importante entender, desde el punto de vista de un biólogo molecular y celular, por qué algunas inmunoterapias no funcionan tan bien como pensábamos. Sin embargo, hasta ahora, algunos principios y fenómenos básicos de biología celular en torno a cómo se comportan las células en respuesta al estrés, se han pasado por alto en las células inmunitarias", ha remachado Thaxton.
