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MADRID, 6 Mar. (EUROPA PRESS) -
Una terapia de células CAR-T de próxima generación puede superar el microambiente tumoral inmunosupresor, un escudo protector que los tumores utilizan para debilitar las células inmunes, bloquear su ataque y estimular el crecimiento tumoral, según científicos de la UCLA (Estados Unidos).
El enfoque, publicado en 'Science Translational Medicine', puede ofrecer una nueva estrategia para tratar tumores agresivos como el glioblastoma y el cáncer de ovario avanzado, que históricamente han sido resistentes a la inmunoterapia.
CÉLULAS CAR-T BLINDADAS ATACAN TUMORES SÓLIDOS
Al equipar a las células CAR-T con la capacidad de bloquear una proteína clave producida por tumores llamada VEGF, los investigadores dieron a las células inmunes diseñadas el poder no solo de atacar el cáncer directamente, sino también de desmantelar las defensas del tumor y restaurar la capacidad del sistema inmune para contraatacar.
En estudios preclínicos con modelos de ratón de glioblastoma y cáncer de ovario, las células CAR-T blindadas superaron a la terapia con células CAR-T estándar, así como a las células CAR-T combinadas con anticuerpos anti-VEGF sistémicos, reduciendo significativamente el crecimiento del tumor y extendiendo la supervivencia.
"A pesar del éxito de las terapias CAR-T para ciertos cánceres de la sangre, los tumores sólidos se han mantenido en gran medida resistentes", asegura la doctora Yvonne Chen, codirectora del Programa de Inmunología e Inmunoterapia Tumoral del Centro Oncológico Integral Jonsson de UCLA Health y autora principal del estudio.
"Una razón importante es que muchos tumores sólidos crean un microambiente inmunosupresor que bloquea las células inmunitarias y protege el tumor. Al dotar a las células CAR-T de la capacidad de modificar el microambiente tumoral, buscamos mejorar la función de las células CAR-T y potenciar la actividad antitumoral de las células inmunitarias endógenas, o naturales, del organismo".
VEGF: EL ESCUDO QUE LAS CÉLULAS CAR-T DESMANTELAN
Aunque los fármacos bloqueadores del VEGF, como el bevacizumab, ya se utilizan para tratar varios tipos de cáncer, sus beneficios suelen ser limitados y pueden conllevar efectos secundarios sistémicos. El VEGF, una proteína producida por muchos tumores, así como por los tejidos del estroma que los rodea, estimula el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos, ayuda al cáncer a sobrevivir en condiciones de baja oxigenación y refuerza el escudo protector del tumor contra los ataques inmunitarios.
El equipo de la UCLA desarrolló un enfoque diferente que neutraliza el VEGF directamente dentro del tumor, a la vez que potencia la capacidad de las células CAR-T para eliminar el cáncer. Al combinar estas dos funciones en una sola célula inmunitaria diseñada, la terapia puede desmantelar las defensas del tumor y ofrecer un ataque más potente y específico.
Esta estrategia podría ampliar significativamente el alcance de la terapia CAR-T a tumores sólidos que han demostrado ser difíciles de tratar, señala Sanaz Memarzadeh, profesor de obstetricia y ginecología en la Facultad de Medicina David Geffen de la UCLA y coautor del estudio.
"El cáncer de ovario y el glioblastoma, por ejemplo, son cánceres agresivos que suelen reaparecer a pesar de las terapias estándar, y en ese caso, existen muy pocas opciones de tratamiento efectivas. En esta situación, las terapias actuales pueden ralentizar la progresión de la enfermedad, pero rara vez conducen a una remisión a largo plazo, lo que pone de relieve la urgente necesidad de nuevos enfoques que puedan superar las defensas tumorales y mejorar los resultados de los pacientes", afirma Memarzadeh.
En el estudio preclínico, los investigadores de la UCLA diseñaron células CAR-T para que secretaran un pequeño fragmento de anticuerpo, denominado fragmento variable monocatenario (scFv), que bloquea específicamente el VEGF. Este novedoso scFv se desarrolló en colaboración con el grupo de investigación del Dr. Han-Chung Wu en la Academia Sinica de Taiwán. El objetivo era crear una terapia autosostenible que actuara precisamente donde se necesita.
En lugar de administrar un fármaco anti-VEGF por todo el organismo, el equipo diseñó las células CAR-T para que produjeran scFv bloqueadores del VEGF, lo que da lugar a células CAR-T blindadas. Dado que las células CAR-T se expanden localmente en el entorno tumoral, este diseño concentra el scFv bloqueador del VEGF donde se necesita, dentro y cerca del tumor.
Probaron estas células CAR-T blindadas en modelos murinos de cáncer de ovario y glioblastoma, comparándolas con células CAR-T convencionales que carecen de la capacidad de bloquear el VEGF. El equipo monitoreó de cerca el crecimiento tumoral, la actividad de las células inmunitarias y los cambios en el entorno tumoral para evaluar la eficacia de la terapia.
En ratones con cáncer de ovario, descubrieron que las células CAR-T blindadas ralentizaron el crecimiento tumoral con mayor eficacia que la terapia estándar con células CAR-T y aumentaron el número de supervivientes a largo plazo. En un modelo con un tumor ovárico humano derivado de un cáncer de ovario recurrente y agresivo, las células CAR-T bloqueantes del VEGF también prolongaron la supervivencia y aumentaron los niveles de interferón gamma, una proteína que ayuda al sistema inmunitario a combatir el cáncer.
En múltiples modelos de glioma altamente agresivo, las células CAR-T blindadas eliminaron por completo los tumores en el 63-88% de los ratones, mientras que las células CAR-T estándar mostraron pocas o ninguna respuesta completa (0-38%). Curiosamente, el equipo descubrió que la terapia convencional con células CAR-T empeoraba la vascularización del tumor y exacerbaba la privación de oxígeno en el entorno del glioma. Por el contrario, las células CAR-T blindadas ayudaron a prevenir el crecimiento anormal de los vasos sanguíneos y la hipoxia inducidos por el tratamiento. El análisis de las células inmunitarias en los tumores mostró que estas células CAR-T blindadas eran más activas y con mayor energía, y estimulaban a otras células inmunitarias a adoptar un comportamiento antineoplásico.
A diferencia de los medicamentos anti-VEGF convencionales, que deben cronometrarse cuidadosamente y combinarse con otras terapias, las células CAR-T diseñadas administran dinámicamente bloqueadores de VEGF donde más se necesitan, lo que potencialmente reduce los efectos secundarios y mejora la eficacia.
Si bien la investigación aún se encuentra en sus primeras etapas, el estudio se suma a una creciente ola de investigaciones que exploran las células CAR-T diseñadas para superar las barreras que durante mucho tiempo han obstaculizado el éxito del tratamiento de tumores sólidos.
"Este es un paso emocionante hacia la eficacia de la terapia CAR-T contra tumores sólidos", confirma Chen, quien también es profesor de microbiología, inmunología y genética molecular en la UCLA y miembro del Centro de Investigación de Células Madre Broad de la UCLA.
"Al dotar a las células CAR-T de la capacidad de remodelar el entorno tumoral, esperamos generar una terapia que no solo ataque directamente a las células tumorales, sino que también active y reclute al sistema inmunitario endógeno en la lucha contra el cáncer".
