MADRID, 8 Sep. (EUROPA PRESS) -
La respuesta celular a proteínas desplegadas o mal plegadas podría ser una causa, más que una consecuencia, de trastornos metabólicos, informan investigadores de la Universidad Médica de Carolina del Sur (MUSC, por sus siglas en inglés) en un artículo publicado en la edición digital de este lunes de 'Nature Structural & Molecular Biology'.
Los investigadores identificaron una molécula poco conocida como el desencadenante de esta respuesta. Existen vínculos entre los problemas de plegamiento de proteínas a nivel celular y una serie de trastornos metabólicos, aunque no está claro si esos problemas son causas o manifestaciones de esos trastornos.
Este estudio aporta pruebas de que los problemas con el plegamiento de proteínas contribuyen a ciertos trastornos metabólicos, según Zihai Li, presidente del Departamento de Microbiología e Inmunología en el Centro de Cáncer Hollings de MUSC e investigador principal del proyecto.
Feng Hong, del Departamento de Microbiología e Inmunología, es autor principal en el documento. "La respuesta a una proteína desplegada en la célula juega un papel importante en el envejecimiento y en muchas enfermedades, como el cáncer, la diabetes y las enfermedades neurodegenerativas --dice Li--. Nuestro estudio ha descubierto un mecanismo novedoso que desencadena esta respuesta".
Cuando las moléculas plegadas incorrectamente se encuentran en las células, la respuesta a la proteína desplegada (UPR, por sus siglas en inglés) se activa dentro del retículo endoplásmico (ER).
El ER está a cargo del control de calidad molecular, asegurándose de que las proteínas, los lípidos y otras moléculas se plieguen adecuadamente antes de que la célula intente usarlas para procesos metabólicos. Aquí, una proteína maestra llamada grp78 está en contacto con tres principales centros de señalización que forman el centro de control de la UPR.
Cuando una proteína desplegada o mal plegada es detectada por grp78, rompe el contacto con esos sensores y activa la UPR. La UPR entonces repliega o elimina dichas moléculas antes de que sean enviadas a las partes de la célula que las necesitan. Sin embargo, hay una arruga en el UPR. Cuando se acumulan demasiadas proteínas desplegadas, el UPR detecta que la célula se ha sobrecargado y activa programas para reciclar la célula.
Sin embargo, si un número de células experimentan tal estrés y se retiran de manera similar, órganos enteros pueden sufrir. Este parece ser el lugar donde la molécula CNPY2 ejerce influencia durante el desarrollo de problemas metabólicos, según experimentos realizados por Li y su grupo.
MUESTRAN EL PAPEL QUE EJERCE UNA MOLÉCULA
Desde hace algún tiempo, se sabe que CNPY2 reside dentro del ER, pero su función allí ha sido un misterio. Para empezar, se generaron ratones sin CNPY2 para ver cómo crecerían y, aunque los roedores eran ligeramente más pequeños, eran normales.
Sin embargo, aparecieron importantes diferencias cuando se alimentaron pequeñas cantidades de tunicamicina, un inductor conocido de la UPR. Los ratones de control mostraron signos de estrés hepático y la activación de PERK, uno de los tres sensores principales de UPR, mientras que los hígados de los animales en los que se bloqueó CNPY2 permanecieron libres de estrés.
Éste fue el primer signo de que CNPY2 podría estar involucrada en el estrés metabólico en el hígado. Para probar esta idea de manera más directa, los investigadores alimentaron a los ratones con una dieta rica en grasa durante varias semanas.
Aquellos que carecían de CNPY2 resultaron nuevamente protegidos, esta vez del desarrollo de esteatosis hepática, un signo temprano de enfermedad hepática grasa no alcohólica que se desarrolla en las personas que consumen una dieta rica en grasa.
A continuación, los científicos examinaron la base molecular de estas observaciones. Si su hipótesis era correcta, confirmarían que se necesitaba CNPY2 para el desarrollo de problemas hepáticos como resultado de una dieta rica en grasa.
En el nivel molecular, esto significa que CNPY2 interactúa directamente con uno de los sensores de UPR, que los expertos sugirieron que sería PERK.
Los investigadores examinaron células de ratón con y sin CNPY2 y aislaron la proteína PERK, y su molécula de señalización aguas abajo, CHOP, dentro de ellas. Esta interesante ruta denominada PERK-CHOP, que es un activador principal del estrés hepático cuando se induce UPR, no se activó en células sin CNPY2.
Cuando agregaron CNPY2 de nuevo a esas células, de repente el camino se restauró. Los experimentos de aislamiento de proteínas confirmaron su hipótesis de que CNPY2 y PERK interactuaron estrechamente cuando se indujo de nuevo UPR por el fármaco tunicamicina.
Además, la proteína maestra grp78 que regula los tres sensores principales de UPR interactuó con CNPY2 en condiciones normales; pero cuando se agregó el fármaco de UPR, grp78 dejó CNPY2 capaz de interactuar estrechamente con PERK, que finalmente activó la vía PERK-CHOP.
Por último, encontraron que la vía PERK-CHOP, cuando se activa por CNPY2 libre, aumentó aún más los niveles de CNPY2 en el hígado.
En conjunto, los experimentos del equipo demostraron que CNPY2 sostiene poderosamente el estrés celular cuando la respuesta dela proteína desplegada se activa, proporcionando un enlace entre la UPR y el desarrollo de problemas metabólicos en el hígado.
"Este hallazgo novedoso ha planteado la posibilidad de desarrollar nuevos tratamientos para las enfermedades metabólicas apuntando a CNPY2", dice Hong.
