MADRID, 1 Abr. (EUROPA PRESS) -
Las malformaciones cavernosas cerebrales (CCM, por sus siglas en inglés) son grupos de vasos sanguíneos de paredes delgadas dilatados en el cerebro que pueden causar un derrame cerebral y convulsiones, pero es un misterio cómo se forman exactamente. Ahora, un equipo de la Facultad de Medicina Perelman en la Universidad de Pensilvania, Estados Unidos, ha descubierto el mecanismo molecular que subyace a esta enfermedad cerebrovascular común como detalla en un artículo publicado en la edición digital de 'Nature'.
La CCM, que ocurre en aproximadamente uno de cada entre cien y 200 personas, se puede presentar en dos formas: esporádica, que representa el 80 por ciento de los casos y es más frecuente en las personas mayores, y hereditaria, que es el 20 por ciento restante y supone un gran número de lesiones y síntomas más graves que surgen en individuos mucho más jóvenes. Se trata de un trastorno progresivo y el nivel de atención sigue siendo la extirpación quirúrgica de las lesiones más peligrosas y el manejo de los síntomas.
Cuando se identificó CCM por primera vez como una enfermedad genética, se hallaron mutaciones en una de las dos copias de tres genes en pacientes humanos. Se encontró que las proteínas codificadas por estos genes se unen entre sí en un solo complejo, pero este complejo carece de actividad enzimática intrínseca y se desconoce cómo su pérdida genera la enfermedad vascular y por qué surge esta enfermedad vascular tan específicamente en el cerebro.
"A pesar de todo lo que sabemos acerca de CCM, sigue siendo controvertido cómo la pérdida del complejo CCM causa la enfermedad, con numerosas vías y procesos de señalización corriente abajo propuestos que juegan un papel", dice el autor principal, Mark Kahn, profesor en el Departamento de Medicina.
Se encontró una pista importante para la patogénesis de enfermedades al estudiar el desarrollo del corazón de los vertebrados, cuando el laboratorio de Kahn detectó que las proteínas de CCM en las células endoteliales controlan la actividad de la enzima MEKK3 y un programa de expresión genética aguas abajo que es esencial para que el corazón embrionario se desarrolle adecuadamente.
Para el presente trabajo, el laboratorio de Kahn investigó si un mecanismo conservado también podría ser la base de la formación de lesiones CCM en el cerebro postnatal. Utilizando un modelo de ratón de la enfermedad neonatal CCM, los investigadores vieron que la expresión de genes diana para MEKK3, KLF2 y KLF4, aumentó en las células de las lesiones CCM recién formadas.
"A partir de ahí, fuimos capaces de demostrar que esa pérdida parcial endotelial específica de los genes para MEKK3, KLF2, o KLF4 rescata por completo la formación de lesiones y evita la muerte de los ratones debido a la enfermedad de CCM", apunta Kahn.
LESIONES PRODUCIDAS POR LA MISMA PATOLOGÍA MOLECULAR
En línea con estos hallazgos en ratones descubiertos por el coprimer autor y estudiante de doctorado Zinan Zhou, el equipo también demostró que la expresión de KLF2 y KLF4 es elevada en las células del revestimiento de los vasos por las lesiones CCM familiar y esporádica. Los estudios de otro de los investigadores, Alan Tang, también del laboratorio Kahn, revelaron además que una mutación CCM2 humana causante de la enfermedad previamente identificada confiere la enfermedad mediante evitando que el complejo proteico CCM interactúe con su objetivo de señalización MEKK3.
"Nuestros estudios identifican de manera concluyente que el aumento de de señalización MEKK3 y la sobre expresión de los factores de transcripción KLF2 y KLF4 son las bases moleculares de CCM", afirma Kahn. Debido a que los KLFs son objetivos MEKK3, una mayor actividad de MEKK3 significa una mayor expresión de genes KLF.
El análisis de las células endoteliales individuales en las lesiones extirpadas de los cerebros de pacientes con CCM familiar reveló la presencia de un "segundo golpe", lo que indica que las lesiones CCM surgen cuando las células endoteliales se vuelven deficientes en una proteína MCP.
Se ha pensado que la CCM esporádica es la misma enfermedad que la CCM familiar debido a que las lesiones cerebrales parecen similares, pero los datos moleculares y genéticos para apoyar esta idea han sido escasos. Mediante el uso de anticuerpos que tiñen KLF2 y KLF4, el laboratorio Kahn vio que las lesiones de CCM familiares y esporádicas surgen por la misma patología molecular y, por lo tanto, deben ser susceptibles de las mismas estrategias terapéuticas.
