MADRID, 11 Sep. (EUROPA PRESS) -
Investigadores del Instituto de Ciencias del Cerebro de RIKEN en Japón han descubierto un proceso mediante el cual los cambios en la nutrición durante el embarazo temprano del ratón llevan a que la descendencia desarrolle síntomas esquizofrénicos cuando son adultos.
Publicado en 'Translational Psychiatry', el estudio muestra cómo la privación de dos ácidos grasos poliinsaturados durante la gestación temprana puede tener efectos duraderos sobre la descendencia a través de cambios epigenéticos específicos en la expresión génica.
Se sabe que las condiciones nocivas durante el embarazo afectan a la salud de la descendencia, incluso llevando a enfermedades de aparición en la edad adulta. Este concepto --el origen del desarrollo de la salud y la enfermedad (DOHaD, por sus siglas en inglés)-- puede explicar por qué se ha observado que las tasas de esquizofrenia se han duplicado después de las hambrunas.
Para desarrollar tratamientos eficaces para la esquizofrenia, Takeo Yoshikawa y su equipo en RIKEN están investigando exactamente cómo la desnutrición durante el desarrollo temprano cambia el cerebro. El primer autor Motoko Maekawa señala que este trabajo "es el primero en el campo de la psiquiatría en identificar una cascada molecular que vincula el ambiente nutricional al riesgo de enfermedad en el contexto del paradigma DOHaD".
El primer paso para averiguar el "cómo", fue determinar el nutriente más probable cuya deficiencia está relacionada con la esquizofrenia. Entre varios candidatos vinculados a la esquizofrenia, el equipo optó por estudiar dos ácidos grasos poliinsaturados específicos: el ácido graso omega-3 DHA y el ácido graso omega-6 AA, porque son abundantes en el cerebro y se sabe que están relacionados con el desarrollo del cerebro. El equipo puso a prueba su teoría privando a ratones embarazadas de DHA y AA y probando si su descendencia cuando fue adulta compartía características exhibidas por personas con esquizofrenia.
Las personas en las primeras etapas de la esquizofrenia tienen varios síntomas comunes, incluyendo bajos niveles de motivación, depresión, deterioro de la memoria y función cerebral anormal en la corteza prefrontal. Los ratones adultos a cuyas madres se privó de DHA y AA mostraron síntomas similares.
IDENTIFICAN UN GRUPO DE GENES POCO EXPRESADOS EN LA ESQUIZOFRENIA
Como la disfunción en la corteza prefrontal es un sello distintivo de la esquizofrenia, el equipo miró cómo la privación de DHA/AA afecta a la expresión génica en esa parte del cerebro. Entre los cientos de genes afectados, identificaron un grupo de genes poco expresados en personas con esquizofrenia que también estaban sub-regulados en los ratones afectados.
Estos genes están relacionados con los oligodendrocitos, células del cerebro que rodean neuronas y ayudan a la transmisión de señales en el cerebro. Además, la expresión de genes que afectan al sistema de neurotransmisores GABA se alteró de manera que imitaba los hallazgos de los cerebros post mortem de las personas con esquizofrenia.
La expresión génica puede ser controlada por una cierta clase de proteínas llamadas receptores nucleares que se unen al ADN e inician el proceso de transcripción que construye proteínas a partir del código de ADN. Cuando el equipo realizó un análisis adicional de los roedores privados de ácidos grasos, detectaron que varios genes de receptores nucleares relacionados con ácidos grasos habían sido regulados negativamente.
Resulta que la expresión anormal de los genes relacionados con los oligodendrocitos podría rastrearse directamente de vuelta hasta la baja expresión de estos receptores nucleares, que a su vez podría rastrearse hasta niveles más altos de metilación del ADN, una forma común de regular la expresión génica. De esta manera, la dieta alterada logró crear cambios duraderos en la expresión génica.
Una vez que sabían qué genes receptores nucleares estaban infra-regulados, el equipo podría pensar en cómo invertir el proceso. Cuando los científicos dieron a los ratones un fármaco que actúa sobre los receptores nucleares RXR, encontraron que los genes relacionados con oligodendrocitos y GABA estaban sobre-expresados, y que se redujeron algunos de los comportamientos motores anormales. "Esto demostró que los medicametnos que actúan sobre los receptores nucleares pueden ser una nueva terapia para la esquizofrenia", dice Maekawa.
Conocer los genes responsables también dio al equipo un objetivo para investigar en personas con esquizofrenia. El análisis de los folículos pilosos de dos poblaciones separadas de pacientes con esquizofrenia mostró que también exhibían una expresión reducida de los mismos genes receptores nucleares. "El siguiente paso --explica Maekawa-- es probar la eficacia de los fármacos que se dirigen a estos receptores nucleares en pacientes con esquizofrenia e investigar cómo los receptores nucleares regulan la función de oligodendrocitos y neuronas GABAérgicas para prevenir el desarrollo de la patofisiología esquizofrénica".
