Bloquear una proteína inmunitaria clave mejora la radioterapia contra el cáncer

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Publicado: lunes, 29 mayo 2023 7:14

MADRID, 29 May. (EUROPA PRESS) -

Hasta el 60% de los pacientes con cáncer reciben radioterapia, pero no siempre funciona y vuelve a crecer en el lugar del tumor primario, o cuando el tumor hace metástasis en otra parte del cuerpo. Una nueva investigación de la Universidad de Chicago (Estados Unidos) pretende vencer la resistencia a la radioterapia suprimiendo una proteína clave y permitiendo que el sistema inmunitario se una también a la lucha.

El estudio, publicado en la revista 'Cancer Cell', muestra cómo un tratamiento farmacológico que inhibe la YTHDF2 (o Y2), una proteína que suprime la respuesta inmunitaria tras la radioterapia, puede mejorar los resultados de la radiación sola o cuando se combina con inmunoterapia.

Este tratamiento también impide la progresión de la metástasis en lugares distantes que a veces se produce tras la radiación local, lo que convierte a Y2 en una diana prometedora para futuros planes de tratamiento combinado.

"Estos hallazgos tienen una importancia clínica potencial, porque no sólo podemos potenciar los efectos locales de la radiación, sino que también podemos eliminar los efectos adversos a distancia de la radiación --afirma Ralph Weichselbaum, doctor en Medicina, Catedrático Distinguido Daniel K. Ludwig y Presidente de Oncología Celular y Radioterapia de la UChicago, y autor principal del estudio--. Creo que estos hallazgos podrían alterar la práctica de la radioterapia".

La radioterapia produce a veces lo que se conoce como efecto abscopal, en el que la radiación local de un tumor también hace que se reduzca un tumor en otra parte del cuerpo. El fenómeno es poco frecuente, pero se cree que implica la activación del sistema inmunitario.

La radiación estimula efectos inmunitarios positivos, como la producción de más células presentadoras de antígenos y células T CD8+, así como efectos negativos que amortiguan la respuesta inmunitaria antitumoral.

Un tipo de células sanguíneas denominadas células supresoras derivadas de los mieloides (MDSC) migran a la zona del tumor e inhiben la respuesta inmunitaria antitumoral bloqueando los efectos antitumorales de las células T CD8+. Esta afluencia de MDSC también interfiere con la inmunoterapia, cuyo objetivo es liberar el sistema inmunitario para combatir los tumores.

Weichselbaum y el doctor Chuan He, Catedrático de Química John T. Wilson y coautor del nuevo estudio, analizaron los resultados de dos ensayos clínicos con pacientes de cáncer dirigidos por el doctor Steven Chmura, Catedrático de Oncología Celular y Radioterapia, y sus colegas.

Los investigadores observaron que, tras la radiación, cuando los niveles de MDSC de los pacientes aumentaban, éstos presentaban resultados adversos. Las MDSC también sobreexpresaban Y2 tras la radioterapia.

Los análisis genéticos y epigenéticos demostraron que la inducción de Y2 activaba las funciones migratorias e inmunosupresoras de las MDSC en el tumor y en todo el organismo. Sorprendentemente, este tratamiento local tuvo efecto en todo el organismo.

En muchos casos, estas células abundantes que expresaban Y2 también parecían hacer progresar la metástasis a distancia tras la radiación local, lo que Weichselbaum denomina el efecto 'bad-scopal'. "Este efecto está poco documentado, pero parece ser mucho más común que el efecto abscopal", afirma.

El profesor He es un reconocido bioquímico que estudia cómo las modificaciones químicas del ADN y el ARN pueden cambiar dinámicamente su expresión. En un estudio de 2019 con Weichselbaum, su equipo demostró que una proteína relacionada llamada YTHDF1 (Y1) también interfería con la inmunoterapia, y cuando se bloquea, el sistema inmunitario es más capaz de combatir los tumores.

Y1 e Y2 reconocen modificaciones del ARN y regulan procesos biológicos. Y1 facilita la traducción del ARNm en proteínas; Y2 degrada el ARNm, pero su papel en las células inmunitarias relacionado con la radioterapia y la inmunoterapia no se ha explorado en profundidad.

En el estudio actual, dirigido por el doctor Liangliang Wang, científico del laboratorio de Weichselbaum, el equipo trabajó con modelos de ratón en los que se había eliminado el gen que produce Y2 en las MDSC.

Cuando estos ratones recibían radiación para tratar tumores locales, el tratamiento era más eficaz y evitaba el efecto "maléfico" de hacer metástasis en tumores distantes. En estos modelos en los que se suprimió Y2, las MDSC también vieron limitada su capacidad para migrar a los tumores y suprimir la respuesta inmunitaria.

En colaboración con colegas de la Academia China de las Ciencias, el equipo también identificó una pequeña molécula llamada DC-Y13 que bloquea Y2, replicando el efecto de los genes suprimidos. Cuando se administró a ratones, este fármaco mejoró las respuestas a la radioterapia y la terapia inmunitaria de forma similar a la supresión genética de Y2.

"Lo que se ve es que la radiación funciona mucho mejor en los tumores locales, y también parecía suprimir el desarrollo de metástasis a distancia --señala Weichselbaum--, así que obtuvimos un doble beneficio, por así decirlo".

Weichselbaum cree que Y2 podría desempeñar un papel importante como diana terapéutica y como biomarcador. Por ejemplo, se podría examinar a los pacientes tras una radioterapia inicial y, si presentan niveles elevados de MDSC productoras de Y2, se les podría administrar un fármaco para limitar sus efectos.

Esta estrategia podría combinarse con otros tratamientos, como la inmunoterapia o la tecnología de la que son pioneros Weichselbaum y el doctor Wenbin Lin, catedrático de Química James Franck, que utiliza nanopartículas para administrar fármacos directamente a los tumores.

"No sólo tenemos un biomarcador, sino también una estrategia de intervención basada en colaboraciones con nuestros socios del Departamento de Química y la División de Ciencias Físicas de la UChicago --destaca Weichselbaum--. Estoy muy entusiasmado con ello".

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