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MADRID, 20 Oct. (EUROPA PRESS) -
Una investigación internacional ha identificado más de 1.500 microexones, pequeños fragmentos genéticos que podrían ayudar a comprender mejor las bases biológicas del autismo. El estudio, publicado en Nature, también ha desarrollado un modelo de aprendizaje automático para detectar variantes genéticas que podrían alterar la regulación de estos fragmentos y aportar nuevas pistas sobre los casos que aún no tienen una explicación genética conocida.
Una nueva investigación realizada por científicos de la Universidad de Toronto (Canadá), el Instituto Sloan Kettering (Estados Unidos), el King's College de Londres y el Instituto Francis Crick (ambos en Reino Unido) está ayudando a reconstruir la genética que faltaba del trastorno del espectro autista (TEA).
Los investigadores identificaron cientos de nuevos microexones (segmentos genéticos cortos que parecen desempeñar un papel clave en el TEA y otras afecciones neurológicas) y desarrollaron un enfoque de aprendizaje automático para predecir el impacto de las variantes genéticas asociadas al TEA en la regulación de estos segmentos.
"El autismo se caracteriza por una genética multifactorial", comenta Benjamin Blencowe, coautor principal del estudio y profesor del Centro Donnelly de Investigación Celular y Biomolecular de la Universidad de Toronto y del departamento de genética molecular de la Facultad de Medicina Temerty.
"Se han asociado cientos de variantes genómicas con el autismo, y estas proporcionan un diagnóstico genético en el 15% de las personas autistas", agrega Blencowe, quien también es profesor a tiempo parcial en King's y en el Instituto Crick.
Esto significa que, para el 85% de las personas con diagnóstico de TEA, la explicación genética de su condición sigue siendo desconocida. Blencowe cree que muchos factores genéticos contribuyentes podrían haber pasado desapercibidos porque se encuentran en regiones del genoma cuya función se desconoce.
Las regiones genómicas que rodean a los microexones son un ejemplo de ello. Mediante un proceso conocido como empalme alternativo, estos fragmentos muy cortos de ADN (que varían de tres a 27 "letras" de ADN) pueden incluirse o excluirse de las instrucciones del ARN mensajero utilizadas para sintetizar proteínas. Las proteínas resultantes varían ligeramente en su composición, pero contribuyen a una mayor diversidad de funciones proteicas esenciales.
En el estudio recientemente publicado, Guillermo Parada, coautor principal y becario postdoctoral del grupo de Blencowe en Londres, en King's College y el Instituto Crick, utilizó una herramienta computacional que él mismo desarrolló, llamada MicroExonator, para analizar más de 100 terabytes (capacidad de almacenamiento suficiente para 25 millones de fotos de teléfonos inteligentes) de datos de secuenciación de ARN disponibles públicamente. Así, identificó más de 1.500 nuevos microexones, de los cuales casi 300 parecían estar específicamente empalmados en el cerebro.
Los investigadores también observaron que muchos de los microexones recién descubiertos se concentran en genes asociados con procesos cerebrales críticos, lo que respalda aún más la idea de que estos pequeños fragmentos de ADN contribuyen a la salud neurológica.
A continuación, los investigadores se preguntaron si las variantes de ADN encontradas en individuos autistas podrían afectar preferentemente al repertorio ampliado de microexones.
Para responder a esa pregunta, los investigadores se asociaron con Quaid Morris, miembro del profesorado del Memorial Sloan Kettering Cancer Center y del Vector Institute, y coautor principal del estudio, para desarrollar y aplicar un modelo de aprendizaje automático que identifica las características reguladoras clave que determinan si un microexón se inserta o se elimina de los ARN mensajeros. Este denominado código regulador comprende secuencias específicas de bases de ADN que flanquean los microexones.
"Lo que me sorprendió fue que las secuencias que el modelo identificó como importantes coincidían estrechamente con las conservadas a lo largo de la evolución de los vertebrados", dice Parada, señalando que las secuencias de ADN que están altamente conservadas, o son las mismas, entre especies generalmente tienen funciones críticas.
Los investigadores aplicaron su modelo a datos de secuenciación del genoma completo de miles de personas autistas y pares de hermanos neurotípicos, y analizaron el impacto previsto de las variantes genéticas asociadas al TEA en el código regulador de los microexones.
"Mediante nuestro modelo, pudimos demostrar que las variantes genéticas raras suelen tener los mayores efectos previstos en el empalme de los microexones neuronales", agrega Blencowe. El modelo también identificó un subconjunto de variantes raras que, según las predicciones, alteran el empalme de los microexones y que están asociadas con el autismo.
El equipo de investigación también descubrió que las variantes que se preveía que afectarían a los microexones se detectan predominantemente entre el 85% de las personas autistas que anteriormente carecían de un vínculo genético con el autismo.
Estos nuevos hallazgos se basan en más de una década de investigación del laboratorio de Blencowe para descubrir el papel de los microexones en el TEA, incluyendo trabajos anteriores que muestran que los microexones se desregulan con frecuencia en el cerebro de las personas autistas y que los ratones que carecen de empalme de microexones muestran múltiples comportamientos similares a los del TEA.
"En cuanto a trabajos futuros, será importante comprender cómo las alteraciones en los microexones afectan las interacciones entre proteínas esenciales para el desarrollo y la función del sistema nervioso", afirma Blencowe. Uno de los programas de investigación de su laboratorio también explora nuevos enfoques terapéuticos para tratar la desregulación de los microexones.
Blencowe destaca que, además de ayudar a definir algunos de los aspectos genéticos desconocidos del TEA, su estudio proporciona un recurso valioso para avanzar en la investigación en este campo. Los investigadores creen que el modelo de aprendizaje automático que desarrollaron puede utilizarse para caracterizar variantes genéticas recientemente descubiertas y sus efectos en otras afecciones neurológicas, como la esquizofrenia y la epilepsia, donde se cree que los microexones desempeñan un papel importante.
