MADRID, 4 Oct. (EUROPA PRESS) -
Un nuevo estudio del Instituto Garvan de Investigación Médica, en Australia, muestra cómo el aumento de la temperatura corporal central puede desencadenar los brotes inflamatorios en personas con una rara enfermedad genética autoinflamatoria, según publican los investigadores en el 'Journal of Clinical Investigation'.
El trastorno recesivo, denominado deficiencia de mevalonato quinasa (MKD), está causado por mutaciones en el gen de la mevalonato quinasa, una enzima esencial presente en todas las células del organismo. La falta de esta enzima provoca una acumulación de proteínas anormales, lo que hace que las células del sistema inmunitario funcionen mal y desencadenen una inflamación.
La enfermedad suele aparecer en la primera infancia, y los pacientes experimentan episodios regulares de fiebre alta y erupciones cutáneas, úlceras, inflamación de los ganglios linfáticos y dolor abdominal. La enfermedad muy grave también causa problemas neurológicos y de desarrollo y puede ser mortal.
"Nuestra investigación aporta nuevos e interesantes conocimientos sobre la fisiología subyacente de la MKD y sobre lo que puede desencadenar los brotes inflamatorios, lo que abre posibles nuevas vías para tratar este devastador trastorno", afirma el profesor Mike Rogers, jefe del laboratorio de Terapéutica Ósea de lGarvan.
"Se ha avanzado muy poco en la comprensión de la MKD y, en particular, de las causas de los brotes de la enfermedad en los pacientes. Una de las principales razones de esta falta de conocimiento es la ausencia de modelos animales adecuados para estudiar los mecanismos de la enfermedad", afirma la doctora Marcia Muñoz, de Garvan, autora principal del estudio.
El equipo utilizó métodos de edición de genes para desarrollar nuevos modelos de ratón que imitan la mutación metabólica presente en los pacientes de MKD. "Un aumento de la temperatura corporal central, por ejemplo, que podría ocurrir con el estrés o una infección leve, empeoró el impacto de la enzima mutante y condujo a una acumulación dramática de proteínas anormales. Esta es una causa probable de los brotes inflamatorios en los pacientes", afirma la doctora Muñoz.
No se sabe muy bien por qué la MKD presenta una amplia gama de gravedad de la enfermedad. "La enfermedad está causada por tener dos copias del gen mutante y hay más de 250 mutaciones conocidas, por lo que es difícil predecir qué combinación causa una versión leve o grave de la MKD", añade el profesor Rogers.
Los investigadores desarrollaron diferentes combinaciones de mutaciones en modelos de la enfermedad, con una actividad enzimática del 10% o el 20% de los niveles normales.
"Descubrimos que hay un umbral de actividad enzimática. Con una actividad del 20% aproximadamente, no hay enfermedad. La enfermedad empieza a aparecer si la actividad enzimática cae por debajo de este umbral, cuando el efecto sobre las proteínas se hace realmente patente", resalta Rogers.
Los ratones con un 20% de actividad enzimática tenían una enfermedad muy leve, mientras que los animales con un 10% de actividad presentaban claros signos de enfermedad y niveles más altos de proteínas anormales.
El aumento de la temperatura corporal disminuyó la actividad enzimática hasta niveles casi indetectables, lo que provocó cantidades muy elevadas de las proteínas anormales.
"Podemos empezar a utilizar esta información de forma predictiva; por ejemplo, midiendo el nivel de proteínas anormales en muestras de sangre podríamos prever la gravedad de los síntomas --afirma el profesor Rogers--. Los médicos podrían utilizar este conocimiento para ayudar a diagnosticar y controlar la enfermedad".
Los investigadores también descubrieron que una proteína llamada NLRP3 desempeña un papel en el proceso inflamatorio de la MKD. Debido a su implicación en una amplia variedad de trastornos inflamatorios, actualmente existe un gran interés por desarrollar bloqueadores de la NLRP3 para su uso en la clínica. El hallazgo sugiere que dirigirse al NLRP3 podría ser un nuevo enfoque para el tratamiento de la MKD.
Natalie Billiard, madre de una niña de 13 años que padece un raro trastorno autoinflamatorio que se le diagnosticó cuando era un bebé, acoge con satisfacción los nuevos hallazgos. "Hace cincuenta años la enfermedad de mi hija se calificaba de 'incompatible con la vida'. Hemos avanzado mucho gracias a personas como el profesor Rogers y la investigación que realiza su equipo. Está dando a nuestros hijos una oportunidad de vivir", afirma.
