Archivo - Ratón de laboratorio. - JACOBSTUDIO/ ISTOCK - Archivo
MADRID, 3 Jul. (EUROPA PRESS) -
La obesidad y la diabetes son comunes tanto en mujeres como en hombres, pero ciertas características patológicas y clínicas de estas afecciones presentan diferencias específicas según el sexo. De hecho, el GLP-1 parece tener efectos más fuertes en la supresión del apetito, la regulación glucémica y la pérdida de peso corporal en mujeres que en hombres.
Es importante saber cómo afecta a cada sexo porque las aplicaciones psiquiátricas de los análogos del GLP-1, incluyendo la evidencia emergente de su eficacia en la adicción, la depresión y otras afecciones, permanecen en gran parte sin explorar desde la perspectiva del sexo.
PRIMER ATLAS COMPLETO PARA CADA SEXO DE LA EXPRESIÓN DE GLP-1
Investigadores de la Escuela de Medicina Icahn del Monte Sinaí (Estados Unidos) han elaborado el primer atlas completo y específico para cada sexo sobre la expresión de GLP-1 en el cerebro murino con resolución de transcripción única. Se trata de un nuevo estudio revisado por pares, publicado en 'Brain Medicine' (Genomic Press). Este estudio identifica el péptido en 25 núcleos, subnúcleos y regiones cerebrales distintas en cada sexo.
Los hallazgos, dirigidos por Vitaly Ryu, Anisa Gumerova, Georgii Pevnev, Tony Yuen y la autora principal Mone Zaidi, revelan que la distribución geográfica del GLP-1 en el cerebro no es uniforme entre mujeres y hombres. En algunos lugares, es radicalmente diferente.
"Nos propusimos crear un recurso que el campo ha necesitado durante mucho tiempo. Los análogos de GLP-1 se encuentran entre las clases de fármacos más impactantes que han surgido en décadas; sin embargo, carecíamos de un mapa detallado y específico para cada sexo de dónde se expresa realmente el GLP-1 en el cerebro. Este atlas proporciona esa base", informa Mone Zaidi, autora principal del estudio y profesora de la Escuela de Medicina Icahn del Monte Sinaí.
El equipo empleó RNAscope, una técnica capaz de detectar transcripciones individuales de ARNm, para mapear la expresión de GLP-1 en todo el cerebro de ratones de tres hembras y tres machos. El método hibrida aproximadamente 20 pares de sondas Z dobles específicas para cada transcripción con secciones completas del cerebro de 5 micrómetros de grosor, logrando una sensibilidad que los métodos analíticos anteriores simplemente no podían alcanzar.
El GLP-1 se produce en cantidades relativamente pequeñas en el cerebro y se degrada rápidamente, lo que históricamente ha dificultado su detección. Dos observadores independientes, ciegos al sexo, contaron manualmente las transcripciones en cada décima sección mediante un recuento sistemático, y se confirmó la fiabilidad interevaluador. La especificidad de la sonda se validó mediante tinción positiva en el intestino delgado, el páncreas y el núcleo medular del tracto solitario, con tinción ausente en el riñón como control negativo. El resultado es un compendio distinto a todo lo que existía antes.
EL GLP-1 NO SE DISTRIBUYE IGUAL EN EL CEREBRO FEMENINO Y MASCULINO
Dentro de las principales divisiones cerebrales, RNAscope detectó la expresión de Glp1 en el bulbo raquídeo, el bulbo olfatorio, el mesencéfalo y la protuberancia anular, el hipocampo, el hipotálamo, el tálamo y la capa ependimaria del tercer ventrículo. El bulbo raquídeo y el bulbo olfatorio albergaron las mayores concentraciones totales de Glp1 en ambos sexos. Sin embargo, el patrón dentro del bulbo raquídeo no fue simétrico.
En las hembras, las tres regiones con las mayores densidades de Glp1 en el rombencéfalo fueron, en orden descendente, el núcleo del rafe oscuro (ROb), la parte ventral del núcleo del tracto solitario (SolV) y la parte medial del tracto solitario (SolM). En los machos, las mayores densidades aparecieron en los subnúcleos central (SolCe), intermedio (SolIM) y medial del tracto solitario. En general, las densidades de Glp1 y el número total de neuronas que expresan Glp1 en el ROb, SolV y la parte ventrolateral del tracto solitario (SolVL) de las hembras tendieron a ser mayores en comparación con los machos. El número de neuronas que expresan Glp1 fue significativamente mayor en el SolV de las hembras en comparación con los machos (P = 0,034), con una tendencia similar en el SolVL (P = 0,069).
"Lo que nos impresionó no fue solo dónde encontramos la expresión de GLP-1, sino el grado de divergencia del patrón entre hembras y machos en subnúcleos específicos del rombencéfalo", subraya Vitaly Ryu, coautor principal y diseñador principal de los experimentos. "Varios núcleos medulares mostraron expresión en un solo sexo, lo que abre nuevas preguntas sobre cómo los circuitos de GLP-1 funcionan de manera diferente en el cerebro femenino y masculino".
Varios núcleos medulares mostraron lo que los autores denominan expresión sesgada por sexo. Se detectaron transcripciones de Glp1 solo en el núcleo ambiguo, el tracto tectoespinal, el núcleo coclear ventral (parte posterior) y el núcleo cuneiforme de las hembras, mientras que el núcleo espinal trigémino dorsomedial, el núcleo intercalado del bulbo raquídeo, el núcleo reticular paramediano, SolCe y el núcleo espinal trigémino (parte caudal) mostraron expresión solo en los machos. Dos núcleos con la mayor expresión de Glp1 en un solo sexo fueron el núcleo ambiguo en las hembras y el SolCe en los machos.
Los autores señalan que la aparente ausencia de expresión de Glp1 en un sexo puede reflejar una potencia limitada para eventos de muy baja frecuencia, y estos hallazgos deben considerarse como generadores de hipótesis.
EL HALLAZGO MÁS INESPERADO
Quizás el hallazgo más inesperado surgió del bulbo olfatorio. La densidad de GLP-1 fue significativamente mayor en el bulbo olfatorio de los machos que en las hembras (P = 0,024), debido a densidades de GLP-1 notablemente mayores en la capa de células granulares (GrO) de los machos (P = 0,031). Previamente se habían localizado interneuronas liberadoras de GLP-1 en el bulbo olfatorio de ratas y ratones, donde se ha hipotetizado que modulan la excitabilidad de las células mitrales en relación con una acción anorexígena posprandial.
La observación adquiere bordes más nítidos cuando se compara con trabajos recientes que muestran que el olor de los alimentos induce la liberación de insulina en fase cefálica en ratones machos delgados y obesos inducidos por la dieta. Sin embargo, las hembras parecen tener capacidades olfativas mejoradas debido a la presencia y los efectos moduladores del estrógeno a través de sus receptores en el bulbo olfatorio. Los autores sugieren una relación compensatoria: dado que el GLP-1 tiene fuertes efectos en la supresión del apetito, la regulación glucémica y la pérdida de peso corporal en las hembras, parece plausible que las menores densidades de Glp1 en el GrO de las hembras que en los machos se compensen con acciones suficientes y necesarias del estrógeno en la regulación del apetito.
Queda por demostrar si la mayor expresión observada de Glp1 en el GrO de los machos contribuye a niveles más altos de insulina en comparación con las hembras. Sin embargo, debido a que los ratones machos pero no las hembras desarrollan hiperinsulinemia con una dieta rica en grasas, los autores describen como tentador especular que el GLP-1 derivado de GrO puede ser la base de una amplificación específica del sexo de la señalización de insulina impulsada por el olfato en los machos.
El estudio sitúa al GLP-1 dentro de una red más amplia de sistemas peptídicos sexualmente dimórficos que regulan la conducta ingestiva. En condiciones de ausencia de estrés, las hembras presentan niveles más bajos de neuropéptido Y orexigénico y menos neuronas que expresan NPY en el hipotálamo que los machos, mientras que las hembras poseen más neuronas proopiomelanocortina (POMC) anorexígenas, que muestran una mayor actividad neuronal.
El receptor de estrógeno alfa expresado por las neuronas POMC suprime la ingesta de alimentos en ratones hembra, pero no en ratones macho, lo que apunta a una posible interacción adicional entre los mecanismos POMC anorexígenos impulsados ??por estrógenos y el GLP-1. El retrato que emerge no es el de una sola molécula actuando sola. Es una conversación coordinada entre múltiples sistemas peptidérgicos, cada uno influido por el sexo.
"Las implicaciones van mucho más allá del metabolismo", insiste Zaidi. "Con la creciente evidencia de que los análogos de GLP-1 pueden ayudar a prevenir o tratar el deterioro cognitivo, y dado que podemos detectar transcripciones de GLP-1 en regiones vulnerables al Alzheimer en el cerebro de ratones, este atlas debería servir de guía para futuras investigaciones sobre cómo actúa el GLP-1 sobre la neuroinflamación, la degeneración neuronal y la pérdida de memoria".
Los autores son transparentes sobre los límites del trabajo. El tamaño relativamente pequeño de la muestra, de tres animales por sexo, limita la potencia estadística, en particular para detectar células con baja abundancia o escasa expresión regional de Glp1. Las hembras no se clasificaron según la fase del ciclo estral, lo que podría contribuir a la variabilidad dentro del grupo de hembras, pero es improbable que altere los principales patrones cualitativos reportados.
No obstante, el mapeo exhaustivo de GLP1 a nivel de transcripción única en el cerebro murino sienta las bases para identificar e investigar nuevos circuitos funcionales de GLP-1 en coordinación con otros péptidos que regulan la ingesta de alimentos y otros comportamientos, además de guiar el desarrollo de terapias basadas en GLP-1 más precisas y efectivas. El patrón de expresión de las neuronas de preproglucagón en el cerebro está altamente conservado entre roedores y primates no humanos, lo que confiere a los hallazgos un gran valor traslacional.
