MADRID, 7 Mar. (EUROPA PRESS) -
P53, un gen supresor tumoral que está mutado e inactivo en la gran mayoría de los cánceres, se ha descrito a menudo como el "guardián del genoma", debido a sus efectos protectores contra el cáncer. Ahora, investigadores del Instituto Wistar, en Estados Unidos, también revelan el papel de p53 como el "guardián de la obesidad", al haber constatado que una variante del gen está fuertemente implicada en el metabolismo, lo que puede conducir a la obesidad y el desarrollo de la diabetes tipo 2.
Si bien el papel de p53 en el cáncer es indiscutible y se ha establecido bien durante décadas, el papel de la genética en el metabolismo se conoce poco. Estudios anteriores han demostrado que el papel de p53 en el metabolismo puede ser esencial en la función supresora de tumores del gen y también se ha implicado en enfermedades del corazón, la obesidad y la diabetes tipo 2.
Maureen Murphy, profesor y líder del Programa Molecular y Celular de Oncogénesis de Wistar, y sus colegas se centraron en los polimorfismos de nucleótido único (SNP), o variaciones en un solo punto en una secuencia de ADN. En p53, el SNP más común se produce en el aminoácido 72, donde hay una secuencia de nucleótidos que codifica uno de dos aminoácidos: prolina (P72) o arginina (R72), según revela este trabajo, que se publica en 'Cell Reports'.
Durante décadas, se observó la variante R72 de p53 en las personas que vivían más lejos del ecuador y en temperaturas más fraos del invierno, pero los estudios no pudieron explicar de forma concluyente por qué se producía. Por otra parte, los estudios de asociación del genoma revelaron una vinculación significativa entre la variante R72 y un incremento del índice de masa corporal y la susceptibilidad a la diabetes tipo 2.
Murphy y sus colegas estudiaron ratones que tenían la variante P72 o la variante R72, a los que alimentaron con una dieta normal durante 10 semanas y luego se les cambió a una dieta alta en grasas durante ocho semanas. Mientras estaban en la dieta normal, los ratones con variante R72 mostraron un aumento de peso leve, pero hubo un incremento de peso mucho más significativo cuando se cambió a los roedores a una dieta alta en grasas, con al menos un 20 por ciento más de contenido de grasa corporal en los R72 que los P72.
Pruebas de tolerancia a la glucosa mostraron que después de la dieta alta en grasas, los ratones R72 desarrollaron síntomas pre-diabéticos y resistencia a la insulina. Para confirmar que una dieta alta en grasa produce estos trastornos metabólicos en ratones R72, alimentaron a los dos grupos con una dieta normal durante 18 semanas en lugar de cambiar a una dieta alta en grasas. No se observó ninguna diferencia en la tolerancia a la glucosa entre los dos grupos, lo que demuestra que la dieta alta en grasas era responsable de estos cambios negativos.
"A diferencia de la mayoría de los otros oncogenes y genes supresores de tumores, el gen p53 tiene variaciones genéticas que modifican la función de esta proteína --argumenta Murphy, autor principal del estudio--. Durante años, nadie ha entendido por qué un supresor de tumores tan importante debería mostrar variación genética, y mucho menos en respuesta a la latitud. Ahora creemos entender por qué: la variante R72 pudo haber surgido y haber sido seleccioanda en climas más fríos, ya que aumenta la capacidad del cuerpo para almacenar grasa. Desafortunadamente, esto también puede conducir a un mayor riesgo de obesidad, enfermedad del hígado graso y diabetes".
IDENTIFICAN DOS GENES CONTROLADOS POR P53
Murphy y sus colegas también identificaron dos genes controlados por p53 que eran notablemente diferentes en los hígados de los ratones R72 frente a los roedores P72: NPC1L1 y TNF. NPC1L1 se ha relacionado con la absorción de colestero, mientras que TNF está asociado con resistencia a la insulina inducida por la obesidad. Estos genes actuaron como "primeros respondedores" a una dieta alta en grasa y ayudaron a iniciar el desarrollo de la obesidad y la enfermedad del hígado graso no alcohólico en los ratones R72.
Como ya existen fármacos que inhiben específicamente estos dos genes, los investigadores los emplearon como tratamiento diario para los ratones. El uso de dos inhibidores llevó a una disminución significativa en el aumento de peso y la acumulación de grasa en ratones R72. El estudio también puede proporcionar una explicación evolutiva de las diferencias en las poblaciones que viven más lejos del ecuador.
Los ancestros humanos pueden haber sufrido este cambio de R72 para promover el almacenamiento de energía en climas fríos y en épocas de hambruna. Sin embargo, en la sociedad moderna, la necesidad de este tipo de variante en nuestros genes es innecesaria, lo que lleva en cambio a mayor riesgo de obesidad y diabetes tipo 2. La obesidad también es un factor de riesgo para ciertos tipos de cáncer, por lo que estos resultados pueden explicar por qué la variante R72 de p53 podría predisponer a ciertas personas al cáncer.
"Mostramos exactamente por qué la variante R72 de p53 está relacionada con enfermedades como la obesidad y la diabetes tipo 2 --dice Che-Pei Pat Kung, investigador postdoctoral en el laboratorio de Murphy y primer autor del estudio--. Este estudio no sólo proporciona una base más sólida para el vínculo entre p53 y el metabolismo, sino que también muestra que dirigirse a Npc111 y TNF pueden ser estrategias eficaces para el tratamiento de la diabetes".
