MADRID 14 Nov. (EUROPA PRESS) -
Un estudio exhaustivo que integra múltiples enfoques analíticos ha relacionado una red de genes reguladores y defectos funcionales en las células beta pancreáticas productoras de insulina con la diabetes de tipo 2. El estudio, publicado en la revista 'Nature', sienta las bases para la identificación de otras causas tempranas de la diabetes de tipo 2 y proporciona un modelo para la identificación de redes reguladoras de otras enfermedades.
Los estudios de asociación del genoma completo (GWAS) han relacionado cientos de sitios del genoma con un mayor riesgo de diabetes de tipo 2, pero el 90% de ellos se encuentran en regiones del ADN no codificantes y no codificantes de proteínas.
"No se sabe muy bien cómo se relaciona esta variación genética a nivel poblacional con los cambios moleculares en la expresión génica, la arquitectura de los tejidos y la fisiología celular en la diabetes de tipo 2", afirma Marcela Brissova, doctora, profesora de investigación de Medicina en el Centro Médico de la Universidad de Vanderbilt (Estados Unidos) y coautora principal del nuevo estudio.
Aunque los procesos que contribuyen a la diabetes tipo 2 se han estudiado en modelos de roedores, islotes humanos --los mini-órganos que albergan las células beta, junto con una serie de otros tipos de células -- difieren de los islotes de roedores de múltiples maneras.
"Hacen falta estudios que definan los mecanismos que inician y mantienen la disfunción de los islotes en islotes humanos primarios, que es donde hemos centrado nuestros esfuerzos", resalta el doctor Alvin C. Powers, director del Centro de Investigación y Formación en Diabetes de Vanderbilt, Catedrático Joe C. Davis de Ciencias Biomédicas y coautor del estudio.
Aspectos críticos del enfoque del grupo incluyen el uso del Vanderbilt Páncreas Biorepository que se ha reunido en los últimos 10 años y el estudio de tejido pancreático y los islotes aislados de los mismos donantes.
El equipo de Vanderbilt utilizó un enfoque integrado y multimodal para estudiar el páncreas y los islotes de donantes con diabetes de tipo 2 en fase inicial y de controles. Analizaron la función de los islotes ex vivo e in vivo (en un modelo de ratón), realizaron un análisis transcripcional exhaustivo (expresión génica) mediante secuenciación del ARN y evaluaron la arquitectura celular de los islotes con imágenes multiplex.
"Hace tiempo que se debate sobre la contribución relativa del deterioro de la función de las células beta y la reducción de su masa en la diabetes de tipo 2 --explica Diane Saunders, profesora asistente de investigación de Medicina en VUMC y coautora del estudio--. Nuestros datos indican que la pérdida de células beta no es un componente importante en la patogénesis de la enfermedad en la fase inicial de la diabetes de tipo 2".
Trabajando con el coautor Stephen Parker, y sus colegas en el Departamento de Medicina Computacional y Bioinformática de la Universidad de Michigan y añadiendo la experiencia de Jennifer Below, y Hung-Hsin Chen, en la División de Medicina Genética en VUMC, el equipo interdisciplinar conectó los hallazgos de laboratorio de células individuales a la genética a escala poblacional.
Los investigadores también realizaron análisis de redes para identificar "módulos" de genes que vinculaban los perfiles transcripcionales de las células beta con parámetros funcionales de las células beta, rasgos de los donantes y variantes GWAS.
Descubrieron que el factor de transcripción RFX6 es un factor central altamente conectado y se reduce en las células beta de individuos con diabetes de tipo 2.
En otros estudios sobre RFX6 y su red reguladora, los investigadores utilizaron un modelo in vitro de pseudoislas humanas para demostrar que la interrupción de RFX6 en las células beta conducía a una menor secreción de insulina y alteraba la arquitectura de la cromatina en regiones enriquecidas para señales GWAS de diabetes tipo 2.
Utilizando datos de fenotipo y genotipo del Biobanco del Reino Unido de casi medio millón de personas de ascendencia europea, descubrieron que la disminución prevista de la expresión de RFX6 en los islotes se asociaba causalmente con la diabetes de tipo 2.
"Nuestros estudios integrados y multimodales identifican la disfunción de la célula beta que surge dentro de la célula beta -incluso de una red mediada por RFX6- como un acontecimiento clave en la patogénesis de la diabetes de tipo 2 en fase inicial --destaca Brissova--. Precisamente lo que subyace a la desregulación inicial de RFX6 y si se puede apuntar para prevenir o revertir los defectos moleculares y funcionales de la célula beta en etapa temprana serán áreas importantes de investigación adicional".
