MADRID 5 May. (EUROPA PRESS) -
Un nuevo estudio dirigido por investigadores de la Facultad de Medicina de Harvard y del Instituto Oncológico Dana-Farber, en Estados Unidos, un factor determinante de los resultados del tratamiento de inmunoterapia contra el cáncer parece ser la microbiota intestinal, según publican en la revista 'Nature'.
El estudio, realizado en ratones, señala cómo los microbios intestinales potencian la respuesta del organismo a un tipo común de inmunoterapia conocida como bloqueo del punto de control PD-1, utilizada actualmente para el tratamiento de 25 formas de cáncer. La investigación descubrió que determinadas bacterias intestinales pueden afectar a la actividad de dos moléculas inmunitarias --PD-L2 y RGMb--, así como a la interacción entre ellas.
El trabajo también demostró que el bloqueo de la actividad de cualquiera de las moléculas o de la interacción entre ellas mejoraba las respuestas a la inmunoterapia contra el cáncer y optimizaba la capacidad del organismo para detectar y destruir las células cancerosas.
"La interacción entre PD-L2 y RGMb actúa como un freno para las células T que combaten el cáncer, y nuestro trabajo demuestra que el tratamiento con anticuerpos que bloquean la interacción de PD-L2 con RGMb libera este freno y permite a las células T erradicar los tumores", afirma la coautora principal Arlene Sharpe, catedrática de Kolokotrones en Harvard y directora del Departamento de Inmunología del Instituto Blavatnik del HMS.
El estudio también identifica la molécula RGMb como cómplice hasta ahora desconocido en el sabotaje de la capacidad del organismo para detectar y destruir tumores. La RGMb, conocida principalmente por su papel en el desarrollo del sistema nervioso, también se encuentra en la superficie de las células T que combaten el cáncer. Hasta ahora, sin embargo, nadie sabía que desempeñaba un papel en la regulación de las respuestas de las células T a la inmunoterapia contra el cáncer.
Los investigadores señalan que, de reproducirse en seres humanos, los hallazgos podrían servir de base para el diseño de terapias que mejoren los resultados de los tratamientos inmunoterápicos.
"Nuestros hallazgos ofrecen una pista fundamental para resolver un rompecabezas complejo y, al hacerlo, sugieren formas concretas de aumentar la potencia de la inmunoterapia contra el cáncer y mejorar los resultados en los pacientes --asegura Joon Seok Park, coautor del estudio e investigador postdoctoral en inmunología en el laboratorio de Sharpe--. Proponemos un nuevo enfoque para superar la resistencia a las actuales inmunoterapias contra el cáncer aprendiendo de las bacterias intestinales que ayudan a nuestro sistema inmunitario a combatir el cáncer".
Para que el cáncer sobreviva y se extienda es fundamental su capacidad para eludir las defensas inmunitarias del organismo. A partir de la década de 1990, Sharpe y Gordon Freeman, catedrático de Medicina del HMS y de Dana-Farber, realizaron algunos de los primeros trabajos críticos que dilucidaron cómo se las arregla el cáncer para hacerlo.
Sharpe, Freeman y otros descubrieron que el cáncer explota precisamente este mecanismo de seguridad para eludir la detección y destrucción por parte de las células T. Para ello, las células cancerosas expresan las moléculas PD-L1 y PD-L2, que residen en la superficie de las células inmunitarias, se unen a PD-1 y frenan a las células T. Las inmunoterapias contra el cáncer que bloquean la interacción de PD-1 con PD-L1 o PD-L2 liberan el ataque de las células T contra el cáncer y se conocen como bloqueo de puntos de control inmunitario.
Estos tratamientos, utilizados actualmente para 25 tipos de cáncer, han revolucionado la atención oncológica, pero un subgrupo de pacientes no se beneficia de ellos. Desde la aparición de estos tratamientos, los investigadores han intentado comprender por qué.
La idea de que los microbios intestinales puedan afectar a la inmunoterapia del cáncer no es totalmente nueva. Estudios recientes han encontrado indicios tentadores sobre el papel que desempeñan los microbios intestinales en los resultados del tratamiento inmunoterápico, pero no se sabía cómo.
En el nuevo estudio, los investigadores utilizaron ratones a los que se sembró el colon con microbiota intestinal de pacientes con cáncer. Algunos de esos pacientes habían respondido bien a la inmunoterapia, mientras que otros no habían experimentado grandes beneficios. La respuesta de estos animales a la inmunoterapia imitó la respuesta al tratamiento de los humanos cuyos microbios intestinales vivían ahora en sus intestinos.
Al comparar los perfiles del sistema inmunitario de los dos grupos de ratones, los investigadores identificaron diferencias reveladoras en varias células inmunitarias implicadas en la detección y destrucción del cáncer. El hallazgo sugería que la microbiota intestinal alteraba el comportamiento de las células inmunitarias y, por tanto, la respuesta a la inmunoterapia.
"La interacción entre la microbiota y las células inmunitarias en la respuesta anticancerosa acaba de aclararse, y con la identificación de RGMb como cómplice molecular de PD-L2, tenemos otra diana para la inmunoterapia del cáncer", afirma Freeman.
Otros análisis demostraron que la interacción entre RGMb y PD-L2 dependía de la composición de los microbios intestinales. Los investigadores descubrieron que ciertos microbios intestinales podían afectar a los niveles de ambas moléculas.
El estudio sugiere que pueden aprovecharse moléculas microbianas específicas en forma de fármacos de molécula pequeña para aumentar la capacidad del sistema inmunitario de controlar el cáncer. Tales tratamientos podrían complementar o ser una alternativa a la inmunoterapia tradicional contra el cáncer basada en anticuerpos.
Un enfoque basado en moléculas pequeñas tendría el atractivo añadido de ser más barato de desarrollar y almacenar y más fácil de administrar al organismo, señaló Sharpe. Los medicamentos de moléculas pequeñas suelen administrarse en forma de comprimidos, mientras que la inmunoterapia del cáncer se administra en forma de anticuerpos por vía intravenosa.
Los investigadores advierten de que, aunque su trabajo revela una pieza fundamental del rompecabezas, es probable que sólo sea una de las diversas formas en que el sistema inmunitario y el microbioma interactúan en el cáncer.
Según Francesca Gazzaniga, coautora del estudio y antigua investigadora postdoctoral en el laboratorio de Kasper, ahora profesora adjunta de Patología en el HMS e investigadora principal en el Hospital General de Massachusetts, "el cáncer, el sistema inmunitario y el microbioma son asombrosamente complejos por separado, pero cuando se juntan estos sistemas, la interacción resultante es exponencialmente más intrincada".
"Es probable que haya muchas otras formas en las que el microbioma pueda afectar a la inmunidad contra el cáncer en general y a la inmunoterapia contra el cáncer en particular --afirma Kasper--. Con este trabajo, hemos encontrado una forma totalmente nueva de ver cómo la microbiota intestinal afecta no sólo a la eficacia de los tratamientos contra el cáncer, sino a la inmunidad contra el cáncer en general".
