MADRID, 9 Ene. (EUROPA PRESS) -
Investigadores de la Universidad de California en San Francisco (UCSF), en Estados Unidos, han descubierto que la capacidad del cerebro para regular el peso corporal depende de una nueva forma de señalización en el "circuito de hambre" del cerebro a través de estructuras parecidas a una antena en las neuronas llamadas cilios primarios. Son distintos de los cilios móviles, proyecciones similares a dedos que actúan como una especie de banda transportadora celular, con funciones como eliminar los restos de los pulmones y la tráquea.
Se pensaba que los cilios primarios inmóviles eran vestigiales, como un apéndice celular, pero en la última década, la investigación de expertos de la UCSF y científicos de otros lugares ha revelado que estas estructuras desempeñan un papel clave en muchas formas de señalización hormonal en el cuerpo. Ahora, el nuevo trabajo de UCSF, publicado en 'Nature Genetics', muestra que los cilios primarios también desempeñan un papel crucial en la señalización dentro del cerebro.
Los neurocientíficos están acostumbrados a pensar en la señalización cerebral en términos de comunicación química o eléctrica directa entre las neuronas en sitios llamados sinapsis, pero los nuevos hallazgos revelan que la señalización química en los cilios primarios también puede desempeñar un papel importante y que anteriormente se pasa por alto. Además, sugieren posibles nuevos enfoques terapéuticos para la creciente epidemia mundial de obesidad, dicen los investigadores.
"Estamos construyendo una comprensión unificada de la genética humana de la obesidad", señala el autor principal, Christian Vaisse, profesor en el Centro de Diabetes de la UCSF, que reconoce que hasta hace poco muchos investigadores de la obesidad apenas habían oído hablar de los cilios primarios.
La epidemia moderna de obesidad está impulsada en gran medida por factores ambientales, como el acceso a fuentes esencialmente ilimitadas de calorías preparadas combinadas con estilos de vida cada vez más sedentarios. Pero no todas las personas expuestas a las mismas condiciones insalubres se vuelven obesas. Los estudios han estimado que la genética contribuye entre un 40 y un 70 por ciento a la inclinación de las personas hacia el aumento de peso no saludable.
Desde la década de 1990, los genetistas han demostrado que la mayoría de las alteraciones genéticas que contribuyen a la obesidad severa en humanos parecen alterar una red de neuronas dentro del hipotálamo del cerebro. Este "circuito de hambre" monitoriza los niveles de leptina, una hormona secretada por las células de grasa, y usa esta información para ajustar el apetito y el gasto de energía para mantener un peso estable.
Las personas (y los ratones) con mutaciones en el gen de la leptina en sí, o en los genes neuronales implicados en la detección y respuesta a la leptina, no pueden detectar cuándo su cuerpo ya tiene suficiente grasa y comen constantemente como si se estuvieran muriendo de hambre.
El sistema funciona así: las células grasas de todo el cuerpo secretan leptina, que viaja a su cerebro y es detectada por neuronas en una parte del hipotálamo llamada núcleo arcuato. Estas neuronas transmiten información sobre los niveles de leptina a un grupo de neuronas en otra parte del hipotálamo, llamado núcleo paraventricular (PVN, por sus siglas en inglés), que determina si los niveles de leptina son demasiado altos (indica exceso de grasa corporal) o demasiado bajos (señala unas reservas de energía peligrosamente agotadas). Luego, las neuronas PVN envían instrucciones al resto del cerebro para ajustar el apetito y el nivel de energía de manera apropiada.
UNA PROTEÍNA, CLAVE PARA REDUCIR EL APETITO
En los últimos años, Vaisse y su equipo han demostrado que las mutaciones en un gen particular involucrado en el circuito de hambre --llamado MC4R-- son el controlador de un solo gen más común de la obesidad en humanos, representando del 3 al 5 por ciento de todos los casos de obesidad severa (definida como un índice de masa corporal mayor de 40).
El equipo de Vaisse ha demostrado que la proteína MC4R, una molécula receptora que detecta señales químicas producidas por las células en el núcleo arqueado, está presente en un subconjunto de células PVN y parece ser crítica para la capacidad de estas neuronas para responder a la leptina alta reduciendo el apetito. Sin embargo, los investigadores todavía sabían muy poco sobre estas neuronas o cómo funcionan.
Al mismo tiempo, investigadores de cilios como Jeremy Reiter, profesor y presidente del Departamento de Bioquímica de la UCSF, habían estado explorando cómo los defectos genéticos raros en los cilios primarios causan enfermedades como los síndromes de Bardet-Biedl y Alström, que van casi siempre acompañados de obesidad extrema.
La investigación realizada por Reiter y otros en los últimos años ha explicado cómo los defectos de los cilios conducen a los otros síntomas de estos síndromes, como dedos de las manos o dedos de los pies adicionales, defectos retinianos y enfermedad renal, pero el vínculo con la obesidad sigue sin estar claro.
MARCADO FLUORESCENTE DE PROTEÍNAS
En el nuevo trabajo, el equipo de Vaisse colaboró con Reiter y con el neurocientífico Mark von Zastrow, profesor de Psiquiatría en la UCSF, para estudiar si podría haber un vínculo entre cómo las mutaciones MC4R y los defectos de los cilios impulsan la obesidad. Comenzaron marcando fluorescentemente la proteína MC4R en el cerebro de ratones de laboratorio.
Cuando los investigadores examinaron las neuronas que expresan MC4R recientemente visibles, encontraron que la proteína MC4R se concentraba exclusivamente en los cilios primarios de las células, lo que sugiere que su función clave para regular el apetito puede ocurrir allí. De hecho, cuando hicieron que los ratones expresaran las versiones mutadas del gen MC4R humano visto en pacientes con obesidad extrema, descubrieron que la proteína MC4R no alcanzaba los cilios.
Estos estudios de imágenes también examinaron una proteína llamada adenilil ciclasa 3 (ADCY3), que, al igual que MC4R, se localiza en los cilios primarios y se ha asociado recientemente con la obesidad. Se sabe que esta proteína media la señalización a través de proteínas como MC4R, por lo que para probar si estas dos proteínas interactúan en los cilios primarios de las neuronas que expresan MC4R en el PVN, los científicos bloquearon la función ADCY3 en estas células en ratones y encontraron que los animales incrementaron su consumo de alimentos y comenzaron a mostrar signos de obesidad.
Los investigadores concluyen que ADCY3 y MC4R deben unirse en los cilios primarios de las neuronas PVN para permitir que estas células detecten señales del núcleo arqueado que indican niveles altos de grasa corporal y respondan apropiadamente reduciendo el apetito. Esto sugiere que, si las mutaciones genéticas evitan que MC4R llegue a los cilios, o si otros defectos genéticos dañan el propio cilio primario, el cerebro no tiene manera de frenar el aumento de peso.
"Es emocionante el progreso que ha logrado este campo --dice Vaisse--. En los años 90, nos preguntamos si la obesidad es genética o no: hace una década descubrimos que la mayoría de los factores de riesgo de obesidad afectan principalmente al circuito de leptina en el cerebro y ahora estamos a punto de comprender cómo defectos en esta específica estructura subcelular de un subconjunto particular de neuronas hipotalámicas impulsa el aumento de peso y la obesidad".
La investigación destaca el papel de los cilios en la señalización neuronal en el cerebro y plantea la posibilidad de desarrollar tratamientos que mejoren el control del apetito en personas con obesidad, modificando la señalización en los cilios primarios de neuronas que expresan MC4R. Sin embargo, aún están muy lejos ser una realidad, advierte Vaisse.
