El Alzheimer se activa por una señalización defectuosa de una hormona

Publicado 16/01/2020 7:45:42CET
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Alzheimer - FIPSE - Archivo

   MADRID, 16 Ene. (EUROPA PRESS) -

   Investigadores de la Universidad de Alabama han revelado, a partir de experimentos preclínicos, una pieza clave que falta en el rompecabezas de la enfermedad de Alzheimer, según la cual la catarata de la enfermedad de Alzheimer se activa por una señalización defectuosa de la noradrenalina.

   Según publican en la revista 'Science Translational Medicine', eso permitió experimentos de prueba de concepto, usando un medicamento existente, que redujo drásticamente la patología y los síntomas de la enfermedad de Alzheimer en dos modelos de ratones, lo que potencialmente ofrece un tratamiento inmediato para esta enfermedad devastadora.

   La investigación incluía análisis de tejido cerebral humano y datos clínicos longitudinales que respaldaban los datos del modelo de ratón in vivo.

   "Nuestro estudio proporciona información traslacional sobre los mecanismos subyacentes a la toxicidad de la proteína beta amiloide, que puede tener fuertes implicaciones para el diseño futuro de medicamentos --apunta Qin Wang, profesora en el Departamento de Biología Celular, del Desarrollo e Integrativa en la Facultad de Medicina de la UAB--. Identifica una interacción del receptor acoplado a la proteína amiloide beta/G que representa un objetivo terapéutico atractivo específico para la enfermedad de Alzheimer".

   Curiosamente, el mecanismo patológico encontrado también puede explicar el fracaso de numerosos ensayos clínicos de Alzheimer que se centraron en la reducción del culpable de la enfermedad de Alzheimer: la acumulación de proteína amiloide en el cerebro.

   Wang recuerda que es ampliamente aceptado que la acumulación de oligómeros beta amiloides en el cerebro actúa como un desencadenante para inducir cambios patológicos en la proteína tau, y que la proteína tau alterada es la bala que ataca y mata las neuronas en la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, la vía que conecta a estos dos era desconocida.

   Wang y sus colegas descubrieron que los oligómeros beta amiloides secuestran la señalización de norepinefrina en las neuronas cerebrales, lo que redirige falsamente esta señal para activar una quinasa llamada GSK3-beta. Esa enzima quinasa activada, a su vez, hiperfosforila la proteína tau, haciéndola tóxica para las neuronas.

   Este nuevo cableado de la señalización de noradrenalina se lleva a cabo en un receptor de membrana celular en la superficie de las neuronas llamado receptor adrenérgico alfa-2A. Este receptor es parte de una gran familia de receptores acoplados a proteínas G que detectan moléculas fuera de una célula y luego activan una señal interna que causa una respuesta celular.

   Mientras que una cierta concentración de oligómeros beta-amiloides puede activar GSK3-beta, la presencia de noradrenalina sensibilizó ampliamente esa activación en hasta dos órdenes de magnitud, según descubrieron Wang y sus colegas.

   Por lo tanto, los investigadores de la UAB especulan con que las concentraciones nanomolares de oligómeros beta-amiloides en el cerebro humano inducen una cascada patógena de GSK3-beta/tau en las primeras etapas de la enfermedad de Alzheimer. Esta teoría sugiere por qué han fallado varios ensayos clínicos para reducir los niveles de oligómeros beta-amiloides en pacientes con enfermedad de Alzheimer: no pueden reducir los niveles de amiloide a concentraciones tan bajas.

   El receptor adrenérgico alfa-2A tiene un punto de unión para el neurotransmisor norepinefrina, y esa unión activa un proceso de señalización que moviliza el cerebro y el cuerpo para la acción. Los investigadores de la UAB encontraron que los oligómeros beta-amiloides se unen a un sitio separado en el receptor adrenérgico alfa-2A, distinto del sitio para la unión de noradrenalina. Esto inicia el 'secuestro' patológico.

   Tal unión en un segundo punto se llama unión alostérica. En los receptores acoplados a proteínas G, se sabe que los ligandos alostéricos a menudo alteran la señalización del receptor como parte de la fisiología normal. Después de que los investigadores se dieron cuenta de la unión alostérica, buscaron para ver qué quinasa podría ser activada por esa unión, que es cómo identificaron GSK3-beta.

   Algunos datos clínicos apoyan este mecanismo. Los investigadores encontraron que el receptor adrenérgico alfa-2A de la corteza prefrontal postmortem de pacientes con enfermedad de Alzheimer tuvo un aumento significativo en la actividad del receptor adrenérgico alfa-2A, en comparación con los controles no dementes y de baja patología.

   Además, el análisis epidemiológico de los casos del Centro Nacional de Coordinación del Alzheimer mostró que tomar el medicamento clonidina, un activador del receptor adrenérgico alfa-2A utilizado para disminuir la presión arterial, empeora la función cognitiva en pacientes con déficit cognitivo. Además, los efectos adversos de la clonidina fueron más fuertes en pacientes con demencia más severa. El uso de clonidina no tuvo efecto en sujetos con cognición normal.

   Wang y sus colegas probaron un medicamento ya existente, idazoxan, en un modelo de ratón con Alzheimer. Se trata de un antagonista del receptor adrenérgico alfa-2A que se ha investigado en ensayos clínicos para la depresión. La hipótesis era que el bloqueo de idazoxano del receptor adrenérgico alfa-2A en presencia de patología amiloide-beta mostraría potencial terapéutico. Eso se confirmó en ratones modelo con Alzheimer.

   Los ratones fueron tratados con idazoxan durante ocho semanas a partir de los 8 meses de edad, un punto en el que las placas beta amiloides ya están presentes en el cerebro y el receptor adrenérgico alfa-2A muestra una mayor actividad.

   En comparación con los controles, los investigadores de la UAB descubrieron que idazoxan revirtió la hiperactivación de GSK3-beta en los cerebros de los ratones, brindando apoyo adicional para el papel crítico del receptor adrenérgico alfa-2A en la mediación de la activación inducida por beta-amiloide de GSK3-beta en vivo.

   "Estos datos demuestran que bloquear la señalización de noradrenalina a través del receptor adrenérgico alfa-2A es una estrategia efectiva para mejorar los déficits cognitivos y patológicos asociados con la beta amiloide", apunta Wang.

   "Los bloqueadores de los receptores adrenérgicos alfa-2A, como idazoxan, se han desarrollado para su uso en otros trastornos, y la reutilización de estos fármacos podría ser una estrategia potencialmente efectiva y fácilmente disponible para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer", recuerda.

   "Además, nuestros datos sugieren que la interacción del receptor adrenérgico amiloide-beta/alfa-2A es un objetivo terapéutico atractivo y específico para la enfermedad de Alzheimer porque la cascada del receptor adrenérgico alfa-2A/GSK3-beta/tau solo puede activarse en el presencia de oligómeros beta amiloides".

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