MADRID, 21 Feb. (EUROPA PRESS) -
La pérdida de un importante gen supresor de tumores permite que el cáncer de cabeza y cuello genere señales hacia los nervios cercanos, cambiando su función y reclutándolos al tumor, donde alimentan el crecimiento y la progresión del cáncer, según publican investigadores del Centro de Cáncer MD Anderson de la Universidad de Texas en la revista 'Nature'.
Al descifrar el mecanismo que inicia la invasión neuronal de los tumores, un marcador conocido de mal pronóstico para los pacientes, el equipo ha descubierto posibles vías para bloquear el proceso, incluido el uso de medicamentos comúnmente utilizados para tratar la presión arterial y los latidos cardíacos irregulares.
"Toneladas de estudios muestran que los pacientes que tienen muchos nervios en el tumor están peor: las tasas de recurrencia son más altas, la supervivencia es más corta", dice el coautor principal, Moran Amit, profesor asistente de Cirugía de Cabeza y Cuello.
"Las terminaciones nerviosas que se encuentran en los tumores extirpados quirúrgicamente no se pueden caracterizar o rastrear fácilmente hasta su origen, por lo que ha sido un campo descuidado, un sello distintivo descuidado del cáncer", añade.
El coautor principal Jeffrey Myers, jefe del departamento de Cirugía de Cabeza y Cuello, apunta que "cuando los cirujanos extirpan los cánceres de cabeza y cuello y encuentran un alto grado de invasión nerviosa, la radiación posquirúrgica a veces es efectiva. Pero realmente no hemos entendido si el tumor estaba creciendo hacia los nervios o el nervio creciendo hacia el tumor y qué señalización impulsó esas interacciones", reconoce.
Por su parte, el coautor principal, George Calin, profesor de Terapéutica Experimental y experto en ARN no codificantes, agrega que el documento "reúne por primera vez el mecanismo de participación de las neuronas en la generación de tumores, un nuevo sello distintivo de cáncer".
El equipo descubrió que las neuronas que invaden el tumor son nervios adrenérgicos, que están involucrados en la respuesta al estrés. Los neurotransmisores de estos nervios, la adrenalina (epinefrina) y la noradrenalina (norepinefrina), son susceptibles a los medicamentos conocidos como bloqueadores alfa y beta, utilizados durante mucho tiempo para tratar la presión arterial alta y los latidos cardíacos irregulares.
En el estudio, los ratones con cáncer oral tratados con el bloqueador adrenérgico carvedilol tuvieron un crecimiento tumoral y una proliferación de células cancerosas mucho menores.
Myers avanza que el equipo está trabajando para desarrollar ensayos clínicos de bloqueadores adrenérgicos, muy probablemente en combinación con otros fármacos. "Solíamos pensar que los nervios están creciendo al azar en el tumor, y eso está completamente mal", admite Amit.
El daño al gen p53 es una característica principal de los cánceres de cabeza y cuello. Un gen transcripcional maestro supresor de tumores que gobierna la expresión de muchos otros genes, p53 también está mutado en una variedad de cánceres.
El equipo encontró una alta densidad de neuronas en modelos de ratones con deficiencia de p53 y tumores de xenoinjerto humano de carcinoma de células escamosas de la cavidad oral (OCSCC), así como un mayor crecimiento neural en grupos de nervios expuestos a OCSCC deficiente en p53.
Los investigadores también descubrieron que el cáncer oral se comunica con los nervios al lanzar vesículas extracelulares, bolas de membrana que transportan diversas moléculas, llenas de microARN para conectarse con los nervios. La carga de miARN varió según el estado de p53 de los tumores.
"Cuando tienes p53 intacto, tienes tipos específicos de microARN que mantienen a las neuronas en un estado inactivo --explica Amit--. Una vez que pierde p53, la población de micro ARN dentro de los exosomas cambia y luego se obtienen señales positivas para inducir el crecimiento nervioso".
Los investigadores identificaron nervios adrenérgicos que se extendían hacia los tumores y sospecharon que eran extensiones de nervios preexistentes. Sin embargo, cuando cortan los nervios adrenérgicos antes de inducir tumores en ratones, aún aparecen nervios adrenérgicos en el tumor y los tumores aún crecen.
Experimentos posteriores mostraron que los miARN en vesículas de tumores con deficiencia de p53 se conectaban en cambio con nervios sensoriales existentes, un tipo de nervio diferente, y en realidad los cambiaban al tipo adrenérgico. Estos nervios neo-adrenérgicos luego invadieron el tumor.
Para confirmar este hallazgo, cortaron los nervios sensoriales antes de inducir tumores deficientes en p53 en ratones. Sin los objetivos nerviosos sensoriales para las vesículas, el tumor se contrajo.
Para validar el impacto de sus hallazgos en personas con OCSCC, los investigadores analizaron la presencia de nervios adrenérgicos en los tumores de 70 pacientes que fueron tratados en el MD Anderson. La densidad nerviosa adrenérgica en los tumores se asoció con una menor supervivencia libre de recurrencia y supervivencia general.
La importancia estadística de las densidades de los nervios adrenérgicos se mantuvo en el análisis multivariable después del ajuste para otras variables, como la edad, el sexo, el estadio del cáncer, el estado del margen quirúrgico, la invasión neuronal general y el tipo de tratamiento.
Sugieren que las mediciones de densidad nerviosa merecen exploración como un marcador predictivo de la agresividad del cáncer oral. Myers, Calin, Amit y sus colegas creen que el documento abre una nueva área para los investigadores del cáncer.
"Las neuronas controlan todo lo que hacemos en la vida cotidiana --destaca Amit--. Controlan nuestras funciones corporales voluntarias e involuntarias, por lo que es intuitivo que están involucradas en el cáncer".
