Archivo - Moléculas de ADN - SVISIO/ ISTOCK - Archivo
MADRID, 22 Dic. (EUROPA PRESS) -
Durante décadas, científicos pensaban que parte de nuestro ADN era simple “basura” heredada de virus antiguos. Sin embargo, nuevas investigaciones revelan que estas secuencias podrían ser mucho más importantes de lo que imaginamos, incluso desde los primeros instantes de la vida.
Lo que antes parecía un vestigio sin función ahora se muestra como un interruptor clave en el desarrollo embrionario y podría ayudar a entender enfermedades humanas complejas. Explorar estos secretos del ADN viral podría abrir la puerta a terapias innovadoras y cambiar nuestra forma de ver la genética.
EL ADN VIRAL: DE “BASURA” A PIEZA CLAVE DE LA VIDA
El ADN viral antiguo, antes considerado basura, desempeña un papel crucial en los primeros momentos de la vida, según concluye un nuevo estudio del Laboratorio de Ciencias Médicas (LMS) del MRC en Londres, Reino Unido.
La investigación, publicada en 'Science Advances', comienza a desentrañar el papel de un antiguo elemento del ADN viral llamado MERVL en el desarrollo embrionario del ratón y proporciona nuevos conocimientos sobre una enfermedad de desgaste muscular en humanos.
Los elementos transponibles son fragmentos de ADN que pueden moverse por el genoma. Muchas de estas secuencias de ADN se originaron hace mucho tiempo, cuando los virus insertaron su material genético en los genomas de nuestros ancestros durante una infección. Hoy en día, estos elementos transponibles virales constituyen entre el 8% y el 10% del genoma de los mamíferos.
Anteriormente considerado ADN "basura", ahora se sabe que muchos elementos transponibles desempeñan un papel importante en la activación y desactivación de los genes, especialmente durante el desarrollo temprano. Desempeñan diversas funciones beneficiosas y perjudiciales en el organismo; por ejemplo, algunos ayudan a regular la respuesta inmunitaria normal, mientras que otros pueden alterar los genes y contribuir al desarrollo de enfermedades como el cáncer.
MERVL Y LA TOTIPOTENCIA: EL INTERRUPTOR DEL DESARROLLO EMBRIONARIO
La última investigación, dirigida por la doctora Michelle Percharde, jefa del grupo de Cromatina y Desarrollo del LMS, y el exinvestigador postdoctoral Paul Chammas, se centra en un elemento viral transponible llamado MERVL. Este elemento se activa durante un breve periodo cuando el embrión de ratón alcanza la fase de dos células, momento en el que un óvulo fecundado se divide en dos células y activa su propio genoma por primera vez.
Las células en este estado se consideran "totipotentes", lo que significa que pueden generar todos los tipos celulares del embrión y tejidos extraembrionarios como la placenta.
MERVL actúa como un interruptor central para activar una gran red de genes específicos de la etapa de desarrollo de 2 células, pero su contribución precisa no se comprende bien.
Para determinar la función de MERVL, el equipo utilizó una técnica de manipulación genética denominada activación CRISPR para activar elementos MERVL en células madre embrionarias de ratón, imitando así lo que ocurre en embriones de do células.
En las células donde solo se activó MERVL, estas presentaban una similitud parcial con las células de la etapa de dos células, pero aún presentaban varias características de totipotencia. Los investigadores describieron este estado intermedio como un 'fenotipo intermedio'. Demostraron que la activación de MERVL por sí sola es suficiente para crear características totipotentes en el desarrollo embrionario temprano.
El MERVL se activa mediante un factor de transcripción (una proteína que ayuda a que los genes se activen y desactiven) llamado Dux. Si bien Dux es importante para activar el programa de desarrollo de dos células, cuando permanece activo durante demasiado tiempo, se vuelve tóxico para las células y causa su muerte.
Para determinar si MERVL influye en estos efectos nocivos, el equipo utilizó el mismo sistema CRISPR para activar Dux. Descubrieron que este activaba MERVL, pero también muchos otros genes. En este contexto, descubrieron que Dux activa una proteína que desencadena la muerte celular, llamada Noxa. Esto confirmó que Dux, y no MERVL, es responsable de algunos de los impactos negativos en las células.
"Al poder comparar lo que sucede en estos diferentes contextos, podemos ver que los elementos transponibles en este caso no son los malos", dice Paul, "y hemos comenzado con éxito a desentrañar algunos de los diferentes roles que desempeñan las distintas partes de la red en el desarrollo temprano".
DUX4 Y LA DISTROFIA MUSCULAR: UN VÍNCULO CON LA MEDICINA FUTURA
La versión humana de Dux se llama DUX4. Si bien es probable que sea crucial para el desarrollo temprano, debe desactivarse permanentemente después de este punto. Ciertas mutaciones genéticas provocan la activación anormal de DUX4 en adultos, lo que desencadena una enfermedad llamada distrofia muscular facioescapulohumeral (FSHD). En estos pacientes, DUX4 causa problemas como la muerte celular en los músculos, lo que provoca debilidad y atrofia progresivas.
Cuando el equipo estudió DUX4 en células humanas, descubrió que también aumenta los niveles de NOXA humana. Curiosamente, al estudiar muestras de pacientes, observaron que quienes presentaban las formas más graves de la enfermedad presentaban los niveles más altos de NOXA.
Esto sugiere que la NOXA podría ser una posible diana terapéutica para esta enfermedad. El desarrollo de un fármaco que inhiba la NOXA podría prevenir la muerte celular, lo que contribuiría a mejorar la supervivencia de las células musculares en los pacientes.
"En términos más generales, la distrofia muscular facioescapulohumeral es una enfermedad compleja: si bien todas las células de un paciente presentan los cambios genéticos que la causan, solo un subconjunto de células activa DUX4", asegura Michelle Percharde. "Comprender qué desencadena la activación de DUX4 solo en las células musculares, así como cómo se compara esto con la activación en el desarrollo temprano, son preguntas clave que esperamos explorar en futuras investigaciones".
