Archivo - ADN, genética, epigenética - KTSIMAGE/ ISTOCK - Archivo
MADRID, 11 Sep. (EUROPA PRESS) -
Cabe recordar que las células nerviosas recién nacidas deben abrirse paso a través de espacios estrechos y abarrotados (a través de tejido denso, pasando junto a otras células, entre fibras) para llegar a las áreas donde forman circuitos neuronales en la corteza cerebral.
Ahora, este nuevo trabajo ha observado que este proceso causa daños generalizados en el ADN de las neuronas, lo que resulta en rupturas de doble cadena donde ambas hebras de la doble hélice se cortan por completo. Si bien este es el tipo más grave de daño en el ADN, capaz de causar mutaciones y muerte celular, el equipo descubrió sorprendentemente que es una característica normal y rutinaria de la formación de la corteza cerebral, y un cerebro sano lo repara rápidamente antes de que se produzcan daños.
"El cerebro en desarrollo parece haber evolucionado para tolerar y reparar el daño neuronal de manera eficiente", relata la profesora Mineko Kengaku, del WPI-iCeMS, quien dirigió el estudio. "Pero comprender los límites de esa tolerancia (y qué sucede cuando la reparación es incompleta) nos acerca a la comprensión de diversas afecciones neurológicas".
El equipo simuló el recorrido guiando neuronas a través de microcanales diseñados para replicar los espacios estrechos del tejido cerebral en desarrollo. Marcadores fluorescentes revelaron roturas de doble cadena de ADN que se formaban a medida que las células atravesaban los canales y desaparecían al llegar al otro lado. La mayoría se repararon en 24 horas, sin efectos duraderos en la función.
Los investigadores rastrearon las roturas del ADN hasta la topoisomerasa II*, una enzima que normalmente realiza cortes controlados en el ADN para liberar la tensión torsional de la actividad celular diaria. Es similar a cortar un cable retorcido para desenredarlo y luego volver a unirlo. Bajo estrés mecánico, la enzima se bloquea a mitad del proceso, dejando extremos rotos en el ADN. Una vía de reparación, conocida como unión de extremos no homólogos, une estos extremos rotos.
Esto difiere notablemente de lo que ocurre en algunas células cancerosas que migran a través de los mismos microcanales, donde el daño al ADN se produce de forma más aleatoria, lo que perjudica la función celular o incluso provoca la muerte celular. En las neuronas, este daño se produce principalmente en regiones no críticas del genoma, en lugar de en genes activos, por lo que se preserva la función general.
Para comprobar qué ocurre si falla esta reparación, el equipo modificó genéticamente ratones en los que las nuevas neuronas del cerebelo carecían de la ligasa 4, una enzima clave para la reparación. Los animales se desarrollaron con normalidad, pero desde la edad adulta temprana mostraron gradualmente leves y progresivas dificultades de equilibrio, síntomas que recuerdan a los síndromes de inestabilidad genómica humana que afectan al cerebelo.
Los hallazgos plantean nuevas preguntas sobre si estas rupturas tempranas contribuyen a la individualidad neuronal y a las enfermedades del neurodesarrollo y neurodegenerativas.
"Esto cambia nuestra forma de concebir el genoma neuronal", agrega la profesora Kengaku. "Todas las neuronas se originan a partir del mismo ADN, pero el daño y la reparación del ADN pueden introducir pequeñas diferencias genéticas entre neuronas individuales mediante un breve proceso mecánico. Parte de esa historia podría estar inscrita en el propio genoma", concluye.
