MADRID, 12 Abr. (EUROPA PRESS) -
Científicos del Centro RIKEN para la Ciencia del Cerebro (CBS, por sus siglas en inglés), en Japón, descubrieron que cuando se interrumpe un proceso normal de limpieza celular, los ratones comienzan a comportarse de manera similar a los síntomas humanos del trastorno del espectro autista (TEA) y la esquizofrenia.
Descubrieron que la pérdida de la autofagia normal, el proceso utilizado para reciclar componentes celulares dañados, como las proteínas, influye en cómo las células cerebrales reaccionan a las señales inhibitorias entre sí y contribuye a los cambios de comportamiento. Esta intrincada vía de señalización podría ser una nueva diana terapéutica para los trastornos del neurodesarrollo y neuropsiquiátricos.
Al igual que las calles de la ciudad sin recogida de basura, las células pueden ahogarse si la autofagia no funciona correctamente. El proceso de autofagia se controla mediante una vía de señalización biológica llamada mTOR. La activación mayor de lo normal de mTOR se asocia con varios trastornos neurológicos, y se han encontrado mutaciones en algunos componentes en pacientes con TEA.
Por lo tanto, los investigadores de CBS tenían la sospecha de que la limpieza anormal de proteínas afecta al funcionamiento de las neuronas y puede llevar a manifestaciones posteriores de síntomas psiquiátricos. Su estudio, publicado este miércoles en la revista de acceso abierto 'Science Advances', confirma que los déficits de comportamiento social en roedores pueden resultar de una ruptura en la autofagia y una acumulación de proteínas no deseadas.
Para que comience la autofagia, las células deben contener una proteína codificada por el gen Atg7. Los investigadores crearon ratones noqueados al eliminar este gen de forma selectiva de dos poblaciones de células, interneuronas excitadoras e inhibitorias, que se sabe que son los culpables de mal funcionamiento en muchos trastornos del desarrollo neurológico y neuropsiquiátrico. Los roedores en ambos grupos mostraron anomalías de comportamiento superpuestas, como un aumento de la ansiedad y una reducción de la interacción social y la anidación. "La pérdida de autofagia en diferentes tipos de neuronas tuvo los mismos efectos de comportamiento, lo que indicaba que estaba en funcionamiento un mecanismo común", dice la autora principal, Motomasa Tanaka, líder del equipo de RIKEN CBS.
INCOMUNICACIÓN DE LAS NEURONAS
Escogiendo a través de la 'basura' celular que se acumulaba en las células afectadas, los autores identificaron agregados de proteínas formadas por GABARAP, un grupo de proteínas que ayudan a llevar los receptores del principal neurotransmisor inhibitorio GABA a la superficie celular. No solo se habían acumulado estas proteínas, sino que se vertían en agregados p62 +, que se formaban cuando la autofagia se interrumpía en las células.
"Piense en la autofagia como el depósito de reciclaje y en p62 como en los camiones de basura que recorren la célula para recoger la basura etiquetada para su reciclaje", explica el primer autor Kelvin Hui. "Cuando el depósito de reciclaje experimenta un apagado o una capacidad reducida, la p62 no tiene a dónde llevar esta basura y comienza a acumularse en la célula, lo que lleva a problemas importantes", añade.
El principal problema en este caso es que las neuronas no pueden comunicarse normalmente: con GABARAP atrapados, los receptores GABA no fueron transportados a la superficie celular y las neuronas se volvieron hiperactivas. El equipo de investigación también observó muestras de cerebro humano post mortem de un subconjunto de pacientes con TEA y observó la misma agregación de proteínas y el aumento de p62. Este hallazgo, junto con investigaciones previas sobre deleciones genéticas en pacientes con TEA y discapacidad intelectual, implica aún más la autofagia interrumpida y la agregación de proteínas en la patogénesis de estas afecciones.
"Esta es la primera demostración de un vínculo entre la autofagia mTOR y la señalización GABA --señala Hui--. También se observan los cambios en estos procesos en el cáncer y la diabetes, por lo que es de gran importancia clínica examinar si el mecanismo molecular que hemos descubierto aquí también está involucrado en esas enfermedades".
Dado el papel de la agregación de proteínas en las anomalías neuronales y de comportamiento, el equipo de investigación considera que las pequeñas moléculas que pueden alterar la agregación de proteínas dañinas son posibles nuevos factores terapéuticos para los trastornos del neurodesarrollo y neuropsiquiátricos.
