MADRID, 3 Oct. (EUROPA PRESS) -
Se sabe que muchos cánceres, como el melanoma, se metastatizan y se propagan expandiéndose a los vasos linfáticos cercanos. Este proceso, la linfangiogénesis, también ayuda al tumor a evadir el propio sistema inmunológico del paciente, y sería de esperar que la inhibición de la linfangiogénesis podría elevar la eficacia de las inmunoterapias del cáncer, que sólo son efectivas en una minoría de pacientes.
Pero en un descubrimiento sorprendente, científicos de la Escuela Politécnica Federal de Lausana (EPFL), en Suiza, y Estados Unidos encontraron lo contrario: la linfangiogénesis en realidad aumenta la efectividad de la inmunoterapia contra el melanoma. Publicado en 'Science Translational Medicine', el estudio tiene implicaciones significativas para nuevos tipos de terapias contra el cáncer.
La inmunoterapia contra el cáncer es uno de los tratamientos más prometedores contra los tumores. El proceso implica superar la supresión del tumor de los ataques inmunes, permitiendo así que el propio sistema inmunológico del paciente lo destruya. Pero a pesar de los resultados altamente alentadores en la clínica, sólo un subconjunto de pacientes es capaz de responder a la inmunoterapia, sin estar muy claras hasta ahora las razones.
Uno de los problemas es que muchos tumores desarrollan defensas inteligentes contra el sistema inmunológico del paciente para evadir o sobrevivir a estos ataques. Por ejemplo, los melanomas y otros tumores inducen linfangiogénesis con una proteína llamada Factor de Crecimiento Endotelial Vascular C (VEGF-C, por sus siglas en inglés). La presencia de VEGF-C y la linfangiogénesis subsiguiente son generalmente signos de metástasis y crean un mal pronóstico para el paciente. Además, estudios recientes también han sugerido que el VEGF-C puede ayudar al tumor del melanoma a suprimir el sistema inmunológico del paciente.
En consecuencia, un equipo de científicos liderados por el laboratorio de Melody Swartz, en la EPFL, (ahora en la Universidad de Chicago) con los coautores Manuel Fankhauser y Maria Broggi, planteó la hipótesis de que la linfangiogénesis inducida por VEGF-C y la supresión inmune obstaculizarían la efectividad de la inmunoterapia.
Sorprendentemente, los científicos encontraron que el VEGF-C y la linfangiogénesis pueden potenciar fuertemente los efectos de la inmunoterapia en el melanoma. El descubrimiento fue inesperado, ya que los científicos estaban tratando de mejorar la inmunoterapia mediante el bloqueo de VEGF-C en los modelos de melanoma de ratón. En cambio, observaron lo contrario: el impacto de la inmunoterapia en ratones con melanoma empeoró realmente cuando se bloqueó la linfangiogénesis.
LOS NUEVOS VASOS LINFÁTICOS CREADOS POR EL TUMOR ATRAEN CÉLULAS T NAÏVE
Los investigadores encontraron una explicación para sus observaciones: los nuevos vasos linfáticos creados por el tumor de melanoma secretan la quimiocina CCL21, que atrae activamente a las células T naïve (indiferenciadas) al microambiente inmunosuprimido del tumor. Una vez en el tumor, estas células T naïve se activan localmente después de la inmunoterapia inducida por la muerte de las células tumorales, lo que desencadena un bucle de retroalimentación positiva de inmunidad anti-tumoral de larga duración.
El equipo probó su hipótesis sobre diferentes modelos de ratón de melanoma utilizando múltiples enfoques de inmunoterapia, incluyendo la vacunación y la transferencia adoptiva de células T. Todo ello erradicó o ralentizó el crecimiento de los tumores primarios de melanoma, y en algunos lugares incluso confirió a los ratones con una protección a largo plazo contra las metástasis.
Más allá de los modelos preclínicos, los científicos probaron su hipótesis en pacientes humanos con melanoma. "La diferencia fue realmente sorprendente --dice Melody Swartz--. Casi todos los pacientes con niveles de VEGF-C más altos que el promedio en su sangre respondieron a la inmunoterapia, lo que no sólo dio como resultado la erradicación de los tumores primarios, sino que también estimuló la infiltración de células T en tumores metastásicos y resultó en protección a largo plazo".
Por lo tanto, los investigadores proponen que VEGF-C puede ser un biomarcador predictivo que indica lo bien que un paciente está respondiendo a la inmunoterapia. "Ahora apreciamos los numerosos mecanismos de inmunosupresión que desarrolla un tumor inflamado de células T para sobrevivir, incluyendo la linfangiogénesis --escriben los autores--. Pero cuando las escalas se inclinan hacia factores de activación que dominan sobre los supresores, como es el caso con la inmunoterapia, estas células T se convierten en sólidos participantes en la inmunidad antitumoral".
Los hallazgos revelan un papel poco apreciado de la linfangiogénesis asociada al tumor en la configuración del microambiente inmunológico del tumor, y allanan el camino para estrategias terapéuticas que la explotan. El estudio es de importancia crítica para la inmunoterapia del cáncer, que se está convirtiendo en un arma formidable contra tumores de diferentes tipos.
