MADRID 13 May. (EUROPA PRESS) -
Un nuevo estudio dirigido por Stanford Medicine (Estados Unidos) demuestra que la terapia con células CAR-T causa deterioro cognitivo leve, independientemente de otros tratamientos contra el cáncer, y que esto ocurre mediante el mismo mecanismo celular que el deterioro cognitivo causado por otras dos causas: la quimioterapia y las infecciones respiratorias como la gripe y la COVID-19.
El estudio, realizado principalmente en ratones, que se publica en 'Cell', también identifica estrategias para revertir el problema.
El trabajo parte de la base de que después del tratamiento con células CAR-T (células inmunes diseñadas para atacar el cáncer), los pacientes a veces les dicen a sus médicos que sienten que tienen "niebla mental" u olvidos y dificultad para concentrarse. En estos casos, el trabajo propone que los medicamentos que mejoran la confusión mental podrían permitir una mejor recuperación de las inmunoterapias contra el cáncer.
"La terapia con células CAR-T es sumamente prometedora: estamos observando sobrevivientes a largo plazo tras la terapia con células CAR-T para cánceres agresivos, salvando así a pacientes que de otro modo habrían fallecido", expone la autora principal del estudio, la doctora Michelle Monje, profesora de Neurooncología Pediátrica de la citada universidad.
"Necesitamos comprender todos sus posibles efectos a largo plazo, incluyendo este síndrome recientemente reconocido de deterioro cognitivo relacionado con la inmunoterapia, para poder desarrollar enfoques terapéuticos que lo corrijan".
El deterioro cognitivo tras la terapia con células CAR-T suele ser leve; por ejemplo, los pacientes no desarrollan demencia. Sin embargo, es frustrante y podría no resolverse por sí solo, según Monje. En ratones, su equipo revirtió el deterioro utilizando compuestos similares a medicamentos existentes o en desarrollo clínico, lo que significa que un tratamiento podría estar disponible relativamente rápido. "Nos interesa profundamente cómo las terapias contra el cáncer afectan la cognición, ya que esta influye en la calidad de vida de los pacientes", añade Monje. "Y esto es especialmente importante en el caso de los niños, ya que sus cerebros aún se están desarrollando".
Aunque los pacientes informan confusión mental después de la terapia con células CAR-T, los estudios para medir cuánto deterioro cognitivo causa la terapia apenas están surgiendo. Por ello, el equipo de investigación buscaba comprender a fondo las situaciones en las que la terapia con células CAR-T podría causar deterioro cognitivo. Estudiaron ratones con tumores inducidos en el cerebro, la sangre, la piel y los huesos. Los investigadores buscaban comprender la influencia del tratamiento con células CAR-T en la cognición, en combinación con la ubicación de los tumores (originación, propagación o permanencia fuera del cerebro), así como el grado en que las células modificadas genéticamente evocaban respuestas inmunitarias adicionales. Antes y después del tratamiento con células CAR-T, los investigadores aplicaron pruebas cognitivas estándar a los ratones, midiendo cómo respondían a un objeto nuevo y cómo navegaban por un laberinto sencillo.
La terapia CAR-T causó deterioro cognitivo leve en ratones con cánceres originados, metastásicos y localizados completamente fuera del cerebro. Los únicos ratones estudiados que no desarrollaron deterioro cognitivo tras el tratamiento con CAR-T fueron aquellos con cáncer óseo que causa una inflamación mínima adicional, más allá de la actividad anticancerígena de las células CAR-T.
"Este es el primer estudio que demuestra que la inmunoterapia por sí sola es suficiente para causar síntomas cognitivos duraderos", apunta Monje. "También es el primer artículo que revela los mecanismos. Encontramos exactamente la misma fisiopatología que hemos observado en los síndromes de niebla mental que se presentan tras la quimioterapia, la radioterapia y la COVID-19 respiratoria leve o la gripe".
Los investigadores demostraron que las células inmunitarias del cerebro, llamadas microglía, son clave en el problema. En primer lugar, la microglía se activa por la respuesta inmunitaria del organismo. La microglía activada y alterada produce moléculas inmunitarias inflamatorias conocidas como citocinas y quimiocinas, que a su vez tienen efectos generalizados en todo el cerebro. Son particularmente perjudiciales para los oligodendrocitos, las células cerebrales responsables de producir mielina, la sustancia grasa que aísla las fibras nerviosas y ayuda a los nervios a transmitir señales con mayor eficiencia. La reducción del aislamiento de los nervios se traduce en deterioro cognitivo.
Los científicos también analizaron muestras de tejido cerebral de sujetos humanos que participaron en el ensayo clínico en curso del equipo sobre células CAR-T para tumores de médula espinal y tronco encefálico. Utilizando muestras de tejido post mortem, los investigadores confirmaron que la microglía y los oligodendrocitos presentan una desregulación similar a la observada en ratones tras la terapia CAR-T. En ratones, el equipo de investigación probó estrategias para resolver los problemas cognitivos. Administraron un compuesto que redujo la microglía cerebral durante dos semanas. Tras esta reducción transitoria, la microglía regresó al cerebro en un estado normal y no reactivo. Los ratones ya no presentaban deterioro cognitivo.
También dieron a los ratones un medicamento que ingresa al cerebro e interfiere con las señales de las quimiocinas dañinas, bloqueando un receptor específico para estas moléculas. "Eso por sí solo rescató la cognición", agrega Monje. Los investigadores ahora están explorando cómo traducir de manera segura las dos estrategias (agotar transitoriamente la microglía o interrumpir las señales de las quimiocinas) en personas que han recibido terapia con células CAR-T.
