MADRID, 28 Sep. (EUROPA PRESS) -
Investigadores del Baylor College of Medicine en Texas (EEUU), y otros organismos colaboradores como Baylor College of Medicine, Boston Children's Hospital o el Dana Farber Cancer Institute, han diseñado células inmunitarias para controlar dos importantes complicaciones potencialmente mortales, como son la enfermedad de injerto contra huésped (GvHD) y la recaída del cáncer, que generalmente surgen después de tratar la leucemia con trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (alo-TPH).
Publicado en la revista 'Blood', los hallazgos en modelos animales respaldan estudios adicionales para determinar la viabilidad de utilizar este enfoque para reducir la mortalidad y mejorar los resultados en los pacientes.
"En general, el alo-HSCT se usa para tratar a pacientes con una enfermedad agresiva que no responde bien al tratamiento convencional, y potencialmente puede curar varios tipos de cáncer de la sangre", ha señalado el autor correspondiente, el doctor Maksim Mamonkin, profesor asistente de patología e inmunología y el Centro de Terapia Celular y Génica de Baylor.
El paciente recibe primero quimioterapia intensiva, que elimina la mayor parte del cáncer, pero también daña gravemente el sistema inmunitario y las células productoras de sangre. Para rescatar estas funciones vitales, el paciente recibe una infusión de células madre de un donante sano, las cuales repoblan al paciente y restablecen el proceso normal de elaboración de sangre.
Las células madre trasplantadas generalmente contienen una pequeña cantidad de células inmunitarias del donante llamadas células T, que pueden reconocer órganos y tejidos normales como extraños y montar un proceso similar al rechazo inmunitario llamado enfermedad de injerto contra huésped (EICH). "Esta es una condición muy seria que requiere una inmunosupresión agresiva para detener estas células T en su camino, para evitar que causen fallas en los órganos y la muerte", ha señalado Mamonkin.
Sin embargo, los medicamentos inmunosupresores también dificultan la capacidad del paciente para combatir las infecciones y el cáncer y, a veces, no detienen la GvHD. "Como resultado, la recaída del cáncer y la GvHD representan la mayoría de las muertes de los pacientes después del HSCT", ha señalado Mamonkin, quien también es miembro del Centro Integral del Cáncer Dan L Duncan de Baylor .
"Esto impulsó nuestro interés en encontrar alternativas para tratar la EICH y la recaída del tumor", ha añadido. El equipo quería proteger a los pacientes tanto de la EICH como del resurgimiento del cáncer sin eliminar su inmunidad normal que ayuda a combatir la leucemia pero que también protege contra virus que causan enfermedades graves, como el citomegalovirus, el virus de Epstein-Barr y el adenovirus, que con frecuencia emergen después del trasplante en estos pacientes frágiles.
El equipo ha acumulado una amplia experiencia en el desarrollo de terapias de células T diseñadas contra las células T malignas, como la leucemia de células T y el linfoma, y en la prueba de estos enfoques en la clínica. Utilizar una estrategia similar contra las células T que impulsan la GvHD parecía una extensión lógica de su trabajo anterior.
"Nuestro objetivo era eliminar selectivamente solo las células T que causan la GvHD, preservando al mismo tiempo la capacidad del cuerpo para combatir otras enfermedades. Para esto, necesitábamos encontrar una forma de identificar estas células, un marcador que se expresara principalmente en las células que median en la GvHD y no en otras células. Después de una búsqueda exhaustiva, identificamos la proteína OX40 como un candidato prometedor", explica Mamonkin.
Para validar este objetivo, el equipo contactó a sus colaboradores en el Boston Children's Hospital que estudian la EICH en modelos de primates no humanos. Confirmaron que OX40 abundaba en la superficie de las células T que se infiltran en los órganos diana de los macacos durante la EICH aguda. Luego, los investigadores diseñaron un receptor llamado receptor de defensa aloinmune (ADR), una molécula que expresaron en las células T terapéuticas y les permite reconocer y matar células que expresan la proteína OX40.
El doctor Feiyan Mo, quien durante el estudio era estudiante de posgrado en el programa de Biología Traslacional y Medicina Molecular en Baylor, dirigió estos estudios en el laboratorio de Mamonkin. Las pruebas con células en el laboratorio y en modelos animales mostraron que las células T armadas con ADR suprimieron de manera muy efectiva las células T que median la GvHD y protegieron a los animales de la condición fatal.
Al mismo tiempo, las células T ADR no produjeron mucho daño a las células T "buenas" que controlan las infecciones virales, "lo que da confianza de que esta terapia no sería inmunosupresora en general", añade Mamonkin.
Inspirándose en estos hallazgos, el equipo combinó ADR y un receptor de antígeno quimérico (CAR) específico de leucemia en células T para probar si estas células de doble brazo pueden combatir tanto la GvHD como la recaída del cáncer después del HSCT. De hecho, las células T equipadas con ADR y CAR protegieron a los animales tanto de la EICH como de la recaída de la leucemia, allanando así el camino para probar este enfoque en pacientes que tienen un alto riesgo de cualquiera de las dos afecciones.
"Hemos diseñado con éxito células inmunitarias de un donante sano que pueden proteger contra dos causas principales de muerte después del trasplante de médula ósea. Estamos entusiasmados de seguir este enfoque evaluando aún más su valor para tratar los cánceres de sangre agresivos y, en última instancia, mejorar los resultados en los pacientes después del trasplante de células madre", añade el experto.
Este trabajo es un esfuerzo de colaboración que también involucra a Norihiro Watanabe, Kayleigh I Omdahl, Phillip M Burkhardt, Xiaoyun Ding, Eiko Hayase, Angela Panoskaltsis-Mortari, Robert R Jenq, Helen E Heslop, Leslie S Kean, Malcolm K Brenner y Victor Tkachev. Los autores están afiliados a una o más de las siguientes instituciones: Baylor College of Medicine, Boston Children's Hospital, Dana Farber Cancer Institute, Harvard Medical School, University of Texas MD Anderson Cancer Center-Houston y University of Minnesota.
