Publicado 30/12/2020 11:56CET

Investigadores abren nuevas vías para tratamiento al descubrir cómo las células cancerosas evaden las defensas inmunes

Recurso investigación del cáncer
Recurso investigación del cáncer - PIXABAY/ PDPICS - Archivo

MADRID, 30 Dic. (EUROPA PRESS) -

Investigadores del Memorial Sloan Kettering (Estados Unidos) han aprendido cómo la inestabilidad cromosómica permite que las células cancerosas eviten las defensas inmunológicas y hagan metástasis (propagación). Este descubrimiento, publicado en la revista 'Cancer Discovery', abre nuevas vías potenciales para el tratamiento.

Las células cancerosas son conocidas por propagar el caos genético. A medida que las células cancerosas se dividen, segmentos de ADN e incluso cromosomas enteros pueden duplicarse, mutar o perderse por completo. Esto se llama inestabilidad cromosómica, y los científicos del Memorial Sloan Kettering han aprendido que está asociada con la agresividad del cáncer. Cuanto más inestables sean los cromosomas, más probable es que los trozos de ADN de estos cromosomas terminen donde no pertenecen: fuera del núcleo central de una célula y flotando en el citoplasma.

Las células interpretan estos pedazos de ADN como evidencia de invasores virales, lo que activa sus alarmas internas y conduce a la inflamación. Las células inmunes viajan al sitio del tumor y producen sustancias químicas defensivas. Un misterio ha sido el porqué esta reacción inmune, desencadenada por las células cancerígenas, no significa su caída.

"El elefante en la habitación es que no entendimos realmente cómo las células cancerosas fueron capaces de sobrevivir y prosperar en este ambiente inflamatorio", explica Samuel Bakhoum, un médico-científico del MSK y miembro del Programa de Oncología y Patogénesis Humana.

Según un nuevo estudio del laboratorio de Bakhoum, la razón tiene que ver, en parte, con una molécula situada en el exterior de las células cancerosas que destruye las señales de advertencia antes de que lleguen a las células inmunes vecinas. Los hallazgos ayudan a explicar por qué algunos tumores no responden a la inmunoterapia y, lo que es igualmente importante, sugieren formas de sensibilizarlos a la inmunoterapia.

DETECCIÓN DE ADN PELIGROSO

El sistema de alerta que estudia el doctor Bakhoum se llama cGAS-STING. Cuando el ADN de un virus (o un cromosoma inestable de cáncer) aterriza en el citoplasma de una célula, el cGAS se une a él, formando una molécula compuesta llamada cGAMP, que sirve como señal de advertencia. Dentro de la célula, esta señal de advertencia activa una respuesta inmune llamada STING, que aborda el problema inmediato de un potencial invasor viral.

Además, gran parte del cGAMP también viaja fuera de la célula donde sirve como señal de advertencia a las células inmunes vecinas. Activa su vía STING y desencadena un ataque inmunológico contra la célula infectada.

Trabajos anteriores del laboratorio de Bakhoum habían demostrado que la señal de cGAS-STING dentro de las células cancerígenas hace que adopten características de las células inmunes, en particular, la capacidad de arrastrarse y migrar, lo que ayuda a su capacidad de hacer metástasis. Esto proporcionó parte de la respuesta a la pregunta de cómo las células cancerosas sobreviven a la inflamación y ayudan a la metástasis en el proceso. La nueva investigación muestra cómo las células cancerosas enfrentan las señales de advertencia que el cGAS-STING activado libera en el medio ambiente. Una proteína en forma de tijera tritura las señales, proporcionando una segunda forma en que las células pueden frustrar la amenaza de la destrucción inmunológica.

Ejemplos de tinción de cáncer de mama humana triple negativa negativa (izquierda) y positiva (derecha) para la expresión de ENPP1. Ejemplos de tinción de cáncer de mama humano triple negativo negativo (izquierda) y positivo (derecha) para la expresión de ENPP1.

La proteína en forma de tijera que recubre las células cancerosas se llama ENPP1. Cuando cGAMP encuentra su camino fuera de la célula, ENPP1 la corta y evita que la señal llegue a las células inmunes. Al mismo tiempo, este corte libera una molécula inmunosupresora llamada adenosina, que también sofoca la inflamación.

A través de una batería de experimentos llevados a cabo en modelos de ratón de cáncer de mama, pulmón y colorrectal, Bakhoum y sus colegas mostraron que el ENPP1 actúa como un interruptor de control para la supresión inmunológica y la metástasis. Encendiéndolo se suprimen las respuestas inmunes y se aumenta la metástasis; apagándolo se activan las respuestas inmunes y se reduce la metástasis.

Los científicos también observaron el ENPP1 en muestras de cánceres humanos. La expresión del ENPP1 se correlacionó tanto con el aumento de la metástasis como con la resistencia a la inmunoterapia.

Desde una perspectiva de tratamiento, quizás el hallazgo más notable del estudio es que al apagar el interruptor del ENPP1 podría aumentar la sensibilidad de varios tipos de cáncer diferentes a los medicamentos de inmunoterapia llamados inhibidores de puntos de control. Los investigadores mostraron que este enfoque era efectivo en modelos de cáncer en ratones. Varias compañías, incluyendo una que Bakhoum y sus colegas fundaron, están ahora desarrollando fármacos para inhibir el ENPP1 en las células cancerosas.