MADRID, 15 Jul. (EUROPA PRESS) -
Un estudio multi-institucional liderado por el Hospital General de Massachusetts (MGH, por sus siglas en inglés), en Estados Unidos, ha identificado una estrategia prometedora para el tratamiento de la enfermedad de Huntington (HD, por sus siglas en inglés).
En su informe que se publica en la edición digital de 'Cell Chemical Biology', el equipo explica que su nuevo compuesto parece proteger contra la neurodegeneración en modelos celulares y animales de HD por medio de dos mecanismos separados: la inhibición de la enzima reguladora SIRT2 y activación de la vía antioxidante controlada por el factor de transcripción NRF2.
"Sobre la base de numerosos estudios, se ha hecho evidente que las patologías de enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Huntington, son muy complejas, por lo que dirigirse a múltiples vías puede ayudar a lograr el máximo beneficio terapéutico", dice el director del estudio, Aleksey Kazantsev, investigador en el Instituto de Trastornos Neurodegenerativos (mente) de MassGeneral. "El principal compuesto identificado en el presente estudio tiene dos mecanismos distintos, los cuales se muestran potencialmente neuroprotectores y esperamos que tengan beneficios sinérgicos".
El trabajo previo del equipo de Kazantsev identificó SIRT2, que regula muchas funciones celulares importantes, como un objetivo prometedor para el tratamiento de la HD, así como para el Parkinson. Sobre la base de estos hallazgos, él y colaboradores de 12 instituciones de investigación en cinco países comenzaron a buscar un andamio --un grupo de moléculas con estructuras químicas similares-- que podría ser la base de inhibidores de SIRT2 más potentes y selectivos. Comenzando por el compuesto más potente que inhibe SIRT2 que identificaron, al que llamaron MIND4, reunieron un grupo de compuestos estructuralmente similares con distintos niveles de inhibición de SIRT2.
Para investigar cómo MIND4 actúa para inhibir SIRT2, los investigadores estudiaron sus efectos sobre la expresión de genes en modelos celulares de HD y en neuronas alteradas. Se sorprendieron al encontrar que las siete vías activadas por el tratamiento con MIND4 estaban relacionadas con la respuesta al estrés oxidativo en el que media NRF2, que regula la expresión de proteínas protectoras antioxidantes.
UN PASO CRÍTICO PARA EL DESARROLLO DE FÁRMACOS
Experimentos adicionales indicaron que las respuestas celulares a MIND4 eran indicativas de la inhibición de SIRT2, que protegía contra la neurodegeneración relacionada con HD en el tejido de cerebro de rata y en un modelo de 'Drosophila' de la enfermedad, y que su activación de vías en las que media NRF2 no dependían de la inhibición SIRT2. De hecho, uno de los compuestos relacionados que estudiaron, llamado MIND4-17, estimula la actividad de NRF2 a pesar de que no inhibe SIRT2.
"Descubrir que las actividades SIRT2 y NRF2 de MIND4 son independientes entre sí es un paso crítico para el desarrollo de más fármacos, indicando que el trabajo para mejorar la potencia de cada actividad debe realizarse por separado", dice Kazantsev. "Todavía no sabemos si los resultados neuroprotectores que hemos observado en este trabajo dependen más de una actividad o de la otra, pero como MIND4, que genera ambas actividades, es un protector mejor que MIND4-17, que sólo activa NRF2, especulamos que se necestian ambas actividades", agrega.
"MIND4 es una gran plantilla de partida para el desarrollo de fármacos, y tenemos resultados preliminares prometedores en dos modelos de ratón. También necesitamos optimizar la farmacología para cumplir el requisito de la FDA [agencia norteamericana del medicamento] para una versión que podamos probar en pacientes humanos. En este momento, esperamos tener listos en breve resultados sobre el mecanismo detrás de la activación NRF2".
